全人源单克隆抗体现状及发展趋势

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1、万方数据全人源单克隆抗体现状及发展趋势孟胜利单克隆抗体(单抗)是继疫苗、重组蛋白后最重要的一类生物技术产品，是2l世纪生物技术和生物医药产业领域的战略制高点。单抗已成功应用于治疗肿瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病和移植排斥反应等。单抗技术经过35年的发展，历经鼠源性(murine)、嵌合(chimeric)、人源化(humanized)和全·169··述评·人源单抗(humanmonoclonalantibody)四个阶段¨⋯。鼠源性单抗由鼠杂交瘤细胞分泌，免疫原性非常强，可诱导产生人抗鼠抗体，毒副作用明显，因而大大制约了其临床

2、应用。在全球单抗市场中，人源单抗是其未来的发展方向，已在欧美上市的32个单抗中，有9个是全人源单抗，13个是人源化单抗(表1)。表1已在欧美上市的单抗DOI：10．3760／cma．j．妇．1673-4211．2011．04．001作者单位：430060武汉生物制品研究所狂犬病疫苗室通信作者：盂胜利，Email：n

3、8】3459@yahoo．coin．cn万方数据·170·续表1注：GSK：葛兰素史克公司；EpCAM：上皮细胞黏附分子；1．NF吨：肿瘤坏死因子a；HER-2：人表皮生长因子受体-2；EGFR：表皮生长因子受体；

4、VEGF：血管内皮生长因子；UCB：优时比公司；RANKL：NF—r．8受体激活蛋白配体；HGS：人类基因组公司；BLyS：B淋巴细胞刺激因子；BMS：百时美施贵宝公司；CTIA4：细胞毒性T淋巴细胞抗原4全球有超过200家公司正在研发治疗用单抗，共有500多个单抗正在研发中，进入临床的约有240个【3】。截止2011年4月，5个单抗已提交上市申请(表2)；1个鼠源、4个嵌合、17个人源化、15个全人源单抗和4个单抗融合蛋白正处于Ⅲ期临床试验(表3，4)；100多个单抗处于Ⅱ期临床阶段ⅢJ。自2007年起，每年进入临床研究的单

5、抗超过40个，新产品上市速度稳定[5】。目前，鼠源性单抗由于不良反应大、半衰期短。已经逐渐退出市场；人源化及全人源单抗不良反应小、半衰期长、疗效好，已成为现有市场的主导产品№】。随着转基因小鼠和噬菌体展示技术的成功应用，全人源单抗的比重将逐步增大。表2欧美处于上市申请阶段的单抗通用名靶点单抗特点开发公司适应证MepolizumabIL-5人源化、IgClGSK哮喘MotavizumabBSV人源化、IgGlAstraZenecaRSV感染BelataceptCTIA4融合蛋白BMS肾移植排斥VEGFTrap．EyeVEGF融合

6、蛋白Regeneron年龄相关性黄斑变性RaxibacumabPA全人源、IgGlHGS吸人性炭堕注：GSK：葛兰素史克公司；RSVi呼吸道合胞病毒；CTIA4：细胞毒性T淋巴细胞抗原4；BMS：百时美施贵宝公司；VEGF：血管内皮生长因子；PA：保护性抗原；HGS：人类基因组公司，万方数据国匪生堑剑星堂苤盍垫!!生!旦筮丝鲞筮璺朔丛』堡丛!垂坐：丛趔垫!!：!丛：丝，堕!：生裹3欧美处于Ⅲ期临床阶段的非全人源单抗·171·i重月名——靶点单抗特点开发公司BiogenIdecBiogenIdeeRoche适应证Galixima

7、blumiliximabAfutummabNapt-momabGirentuximabObinutuzumabBrentuximabFarletImmmbTrasmzumabPertuzumabDalotuzumabNeuradiabChTNT．1／BinotuamabVedolimm=bOtelixlzumabTepliaml8bEpnmmm】abT1hResllzumabocrelmunabCD80CD23CD20免疫刺激剂碳酸酐酶CD20CD30叶酸盐受体HER2IGF．1R生腱蛋白Hl组蛋白CD22整合蛋白讲B7CD3

8、CD22CD6几-5CD20人源化、IgGl嵌合、IgGl人源化、IgGlFab融合蛋白嵌合、IgGl人源化、IgGl嵌合、单抗-药物结合物、增G1人源化、IgGl人源化、lgGl人源化、IgGl人源化、lgGl131I融合蛋白单抗偶联体人源化、IgGl人源化、培G1人源化、IgGl人源化、IgG4人源化、IgGlActiveBioteehResearchWil＆AGGenentech／RocheSeptieGeneticsMorphotekC,enentechGenenteehMerck、PierreFabreBradmer

9、Pl'mmmceuticalsPeregrinePhmmceuticalsWyethMillennium／TakedaTolerxMacrogenics／EliLillyImmtmomedica／UCBBioeordCIMABSACephalonRoche淋巴瘤白血病淋巴瘤肾