2-芳基丙酸2-芳基吗啉乙酯及反酯合成和生物活性

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1、湖南大学博士学位论文摘要非甾体抗炎药（NSAIDs）是一类最为常见和有效的消炎镇痛药物，被广泛应用于临床。然而，NSAIDs常常伴随着胃肠道损伤等副作用，长期大量使用还会增加心血管疾病风险。布洛芬、萘普生是芳基丙酸类NSAIDs的代表，长期服用会产生胃溃疡、出血甚至穿孔等副作用。本文紧扣非甾体抗炎药的构效关系，针对环氧合酶-2（COX-2）与5-酯氧酶（5-LOX）这两个重要靶点，以布洛芬和萘普生为研究对象，开展了二者的结构修饰改造的工作，设计合成三类不同的芳基丙酸类吗啉酯和反酯类衍生物，对其进行了结构表征，生物活性测试，对合成的部分2-芳基吗啉

2、中间体进行了单晶X-射线衍射分析，并初步探讨了2-芳基吗啉醇的不对称合成。具体研究内容分为三部分：布洛芬2-芳基吗啉乙酯、萘普生2-芳基吗啉乙酯、萘普生反酯的设计合成、表征与生物活性。设计依据：NSAIDs通过抑制COX活性、阻断花生四烯酸（AA）代谢成前列腺素（PGs）而发挥抗炎作用。COX含有两种同工酶COX-1和COX-2。COX-1为结构酶，通过促进代谢PGs保护肠胃粘膜，维持血小板及肾脏的正常功能；COX-2为诱导酶，诱导合成PGs，引发疼痛，发热，并可促进其他炎症介质的出现。大量的研究表明，NSAIDs通过抑制COX-2而发挥治疗作用

3、，而对COX-1的抑制作用则是其造成出血、胃溃疡及肾脏损伤的原因。5-LOX是AA另一条主要代谢通路，生成白三烯（LTs）、脂质过氧化物等。而白三烯对炎症反应、哮喘、动脉硬化、心脑血管疾病的产生有密切关系。过分抑制COX会影响花生四烯酸代谢,导致PGs减少，激活了5-LOX代谢途径，产生更多的致炎性LTs，干扰了体内平衡环境。抑制5-LOX可减少白细胞炎症、防止血栓形成并减少因抑制COX-1引起的肠胃损伤。5-LOX与COX-2的双靶标抑制剂具有肠胃道损伤少、心血管风险小的优点，同时防止血栓形成。1.布洛芬2-芳基吗啉乙酯设计合成、表征与生物活性

4、依据COX-2与COX-1结构差异，对布洛芬羧基进行结构修饰，引入一个含有芳基的吗啉环侧链，伸入COX-2的侧面口袋，削弱对COX-1的入口处的Arg120，Glu524等氨基酸残基的作用，增强对COX-2的选择性。根据经典的生物电子等排原理和拼合原理，引入的吗啉环结构含有5-LOX抑制剂ZD22138的类似药效基团，期望其同时能够抑制5-LOX，达到与COX-2/5-LOX双重抑制的作用，降低其肠胃副作用和心血管疾病发生危险。采用溴化铜作溴化剂，芳基烷基酮与溴化铜投料比为1：2，在乙酸乙酯/三氯甲烷（11∶）混合极性溶剂中回流反应，可高收率得到

5、侧链α-溴代产物。具选择性好、毒性小、操作简便且环保。α-溴代芳基烷基酮与二乙醇胺摩尔比1：4，在无溶剂条件下胺化、环合反应1~1.5h，用88%甲酸高温还原，盐酸酸化，得到2-芳基-4-羟乙基吗啉类化合物盐酸盐。草酰氯作为酰氯化试剂，无水二氯甲烷为溶剂，室温反应制得的布洛芬酰氯I2-芳基丙酸2-芳基吗啉乙酯及反酯的合成与生物活性和2-芳基-4-羟乙基吗啉反应制备萘普生-2-芳基吗啉酯，反应条件温和，且得到15种中1间体和15种新化合物产物经HNMR，IR确证了结构。对2-芳基吗啉中间体3f和3o’进行了单晶X衍射分析，结果显示吗啉环为标准的船式

6、结构，晶体结构中存在的氢键是维持单晶分子稳定的主要作用力。相对于被改造的原始药物布洛芬，化合物1j、1h、1i、1l均表现出良好的COX-2-1抑制活性，并且产生了较好的选择性。其中化合物1j的IC50达到0.038µmol.L，低于对照物Celecoxib，其COX-1/COX-2选择率为46.3。化合物1i的COX-2IC50为-10.16µmol.L，其COX-1/COX-2选择率高达158.1，是很有潜力的先导化合物。化合物的5-LOX抑制活性正在研究中。2.萘普生2-芳基吗啉乙酯设计合成、表征与生物活性萘普生酰氯和2-芳基-4-羟乙基吗

7、啉发生缩合反应，制备了萘普生-2-芳基吗啉酯得1到收率为24.2~67.3%的目的产物，得到13种新化合物产物经HNMR，IR确证了结构。经环氧合酶-2(COX-2)活性抑制试验测试，显示合成的目标化合物5i显示了良好活性。本课题中设计的新化合物结构中的吗啉环含有1-2个手性碳原子，药物分子的手性通常对其活性或毒性有重大影响，所以本文尝试对吗啉中间体进行手性合成，以(2R,3R)-酒石酸二甲酯作为手性辅助剂，经过缩酮化，不对称溴化，水解，环合得到中间体盐酸(2S,3S)-2-羟基-2-(5-溴-6-甲氧基-2-萘基)-4-羟乙基吗啉。3.萘普生反

8、酯设计合成与表征根据药物构效关系，对萘普生进行结构改造，将其还原为萘普生醇，进一步酯化，引入较大基团的侧链占据环氧合酶-2的侧面口袋，增