滤泡辅助性t细胞在乙肝相关慢加急性肝衰竭患者中的作用及调控研究

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1、㈣7IIIIII。IIIIIl9IIIIL土厣交通戈挚1wF2IIIIIIIl8I／1087111111112II16II博士学位DOCTORALDISSERTATl0N鬻懑謦鬻缓鬟獭论文题目滤泡辅助性T细胞在乙肝相关慢加急性肝衰竭患者中的作用及调控研究学科专业作者姓名指导教师答辩日期免疫学蔡伟张雁云2013年4月23日上海交通大学博士学位论文≥活欠通天津ShanghaiJiaoTongUniversity博士学位论文滤泡辅助性T细胞在乙肝相关慢加急性肝衰竭患者中的作用及调控研究Theroleand

2、regulationofTfollicularhelpercellsinpatientswithacute-on-chronichepatitisBliverfailure博士生学号指导教师学科专业研究方向申请学位级别培养单位答辩日期蔡伟0107109031张雁云教授免疫学肝衰竭免疫发病机制医学博士学位(免疫学)上海交通大学医学院2013年4月23日关键词：乙肝相关慢加急性肝衰竭；Tfh细胞；发病机制；IL-12；IL-21本课题得到国家自然科学基金重点项目资助(间充质干细胞治疗肝衰竭的细胞与分子机

3、制研究，81130057)上海交通大学博士学位论文上海交通大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：焱痧日期：却‘3年4月上／日上海交通大学博士学位论文上海交通大学学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位

4、论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权上海交通大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。保密口，在一年解密后适用本授权书。本学位论文属于不保密]皆。(请在以上方框内打“√”)指导教师签名：日期：卫ol多年年月纠日券柏名班擀嘲者年储阵文夕论a位期靴醐上海交通大学博士学位论文滤泡辅助性T细胞在乙肝相关慢加急性肝衰竭患者中的作用及调控研究摘要目的：乙肝相关慢加急性肝衰竭

5、(ACHBLF)因其发病机制复杂，缺乏有效治疗手段而预后差，死亡率高。有研究发现肝衰竭的发生是由于肝脏免疫紊乱导致大量肝细胞坏死。因此本课题拟通过研究滤泡辅助性T(Tm)细胞与肝衰竭免疫损伤的关系；揭示Tm细胞在肝衰竭免疫损伤发生发展过程中的调控机制，形成以Till细胞为靶标的肝衰竭防治新策略。内容及方法：招募99例受试者，其中ACHBLF(n=36)，慢性乙型肝炎重度(S．CHB；n=21)和慢性乙型肝炎中度(M．CHB；n=32)患者以及健康正常对照(HC：n=10)。分离外周血单个核细胞检测．

6、『Th细胞频数。ELISA方法分析外周血细胞因子及免疫球蛋白(Ig)G、IgM水平，及real-time定量PCR方法分析外周血Bcl6的mRNA水平。HC(n=4)和ACHBLF(n=6)受试者的肝组织通过H&E及免疫荧光染色分析CD4+／Bcl．6+Tfh细胞共定位和CD4+／CD20+T—B细胞粘附现象。通过HC受试者(n=6)分离初始CD4+T细胞分别给予细胞因子(IL-12，IL．21，IL一12+IL．21，IL．17)，ACHBLF患者外周血血清(n=7)，及给予血清的同时分别加入抗细

7、胞因子(IL-12，lL-21，

8、L-12+IL．21，IL．17)中和抗体孵育72小时，检测TTh细胞频数。结果：1．与S—CHB，M．CHB和HC受试者相比，CD4+CXCR5+，CD4+ICOS+和CD4+CXCR5+ICOS+T(T们)细胞频数在ACHBLF患者中均显著升高。2．ACHBLF患者外周血T竹1细胞频数与MELD评分密切相关。7例临床改善ACHBLF患者在治疗8-9周和12．13周时的外周血TTh细胞频数，与基线相比均显著减少。7例临床改善ACHBLF患者在治疗前的邗1细胞频数显

9、著低于29例疾病进展ACHBLF患者。上海交通大学博士学位论文3．ACHBLF患者的肝组织中存在滤泡样结构、CD4+／Bcl．6+Tm细胞共定位和CD4+／CD20+T．B细胞粘附现象，HC受试者的肝组织中不存在。与S—CHB，M．CHB和HC受试者相比，ACHBLF患者外周血Bcl6mRNA水平和IgG／M水平均显著升高。4．与S．CHB，M—CriB和HC受试者相比，ACHBLF患者外周血的IL-21，IL．12，IL．17和TNF等细胞因子水平显著升高。其中IL