LIM激酶在慢性疼痛形成中的作用及机制研究

《LIM激酶在慢性疼痛形成中的作用及机制研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、学校代码：崖ｌ分类号：＾密级：公开ＵＤＣ：５７３学号１４９２３１：濟ｋ秒祭博士学位论文ＬＩＭ激酶在慢性疼痛形成中的作用及机制研究研究生姓名：杨翔宇导师姓名：谢维教授周子凯副教授申请学位类别理学傅士学位授予靴东南大学一级学科名称生物学论文答辩丨ｊ期２０１７年１１月２８日二级学科名称学位授予⑴钥２０年月日答辩委员会主席李相尧评阅人２０１７年１２月１９日東南：ｈｆ博士学位论文ＬＩＭ激酶在慢性疼痛形成中的作用及机制研究专业名称：生物学研究生姓名：杨翔宇

2、导师姓名：谢维周子凯本研宄工作获園家向然科学雄金项Ｈ（３丨４３００３５３１５７１０４０）资助。，－ＴｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆＬＩＭｋｉｎａｓｅｉｎｃｈｒｏｎｉｃａｉｎｐＡＤｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎＳｕｂｍｉｔｔｅｄｔｏＳｏｕｔｈｅａｓｔＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＦｏｒｔｈｅＡｃａｄｅｍｉｃＤｅｇｒｅｅｏｆＤｏｃｔｏｒｏｆＳｃｉｅｎｃｅＢＹＹＡＮＧＸｉａｎｕｇｙＳｕｅｒｖｉｓｅｄｂｐｙＰｒｏｆ．ＸＩＥＷｅｉＡｓｓｏｃ．Ｐｒｏｆ．ＺＨＯＵＺｉｋａｉ

3、ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅＳｏｕｔｈｅａｓｔＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＮｏｖ．２０１７东南大学毕业论文独创性声明本人声明所呈交的毕业论文是我个人在导师指导下进行的研宄工作及取得的研宄，成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外论文中不包含其它人已经发表或撰写过的研宄成果，也不包含为获得东南大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料一。与我同工作的同志对本研宄所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示了谢意。研％生签名东南大学毕业论文使用授权声明东南大学、中国科学技术信息研宄所、国家图书馆

4、有权保留本人所送交毕业论文的复印件和电子文档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人电子文档的内一容和纸质论文的内容相致，允许论文被查阅和借阅，可。除在保密期内的保密论文外以公布（包括以电子信息形式刊登）论文的全部内容或中、英文摘要等部分内容。论文的公布）授权东南大学研宄生院办理。（包括以电子信息形式刊登研宄生签名导师签名：日期：中文摘要ＬＩＭ激酶在慢性疼痛形成中的作用及机制研究【中文摘要】研宄生：杨翔宇导师：谢维教授周子凯副教授学校：东南大学３０％－４０％慢性疼痛严重危害人类健康，其发病周期长且

5、难以治愈，全球患病率高达。一导致慢性疼痛的关键因素之是中枢敏化，而中枢敏化的神经生物学基础则是神经元突触功能的改变。目前对中枢敏化介导的慢性疼痛缺乏有效的治疗手段。ＬＩＭ激酶（ＬＩＭＫｓ）一是种丝氨酸／苏氨酸激酶，广泛表达于中枢神经系统，主要以丝切蛋白ｃｏｆｉｌｉｎ和环磷腺苷效应元件结合蛋白ＣＲＥＢ等下游蛋白为调控底物，介导突触可塑性变化及神经元功能调控。因此，在大脑长时程突触增强和记忆的巩固过程中起到关键的作用。虽然目前已有研究从外周神经系统的角度报道了ＬＩＭＫｓ在慢性疼痛调控中的作用，但是ＬＫｓＩＭ调控中枢敏化的机制仍然有待探索。

6、在本课题中，我们以ＬＩＭＫｓ敲除小鼠为模型，着眼于ＬＩＭＫｓ在慢性疼痛形成中的一调控作用以及调控机制，利用行为学、生物化学、影像学和电生理等研宄方法对这目标进行了探索。首先，我们发现ＬＩＭＫｓ的功能缺失虽然不影响脊髓背角的神经元结构和伤害性疼痛感知，但是会显著抑制慢性疼痛的发生。其次，在保留性神经损伤模型中，我们发现ＬＩＭＫｓ的缺失会影响慢性疼痛中兴奋性突触后电流的增强和突触的新生。并且，我们检测到脊髓中的ＬＩＭＫｓ会在神经损伤后出现时程特异性的活化，而在维持阶－段则没有明显的活性改变，ｉ３。以此为基础我们利用ＬＩＭＫｓ的抑制剂ＬＩＭＫ对慢性疼

7、痛发生阶段的ＬＩＭ激酶活性进行了抑制，研宂发现该抑制剂可以在电生理、生化及行为学水平明显改善保留性神经损伤导致的中枢敏化。最后，我们发现针对术后痛这种有明确起始时间的慢性疼痛，抑制ＬＩＭＫｓ的活性也可以起到很好的治疗效果。本研宄不但揭示了Ｌ，ＩＭＫｓＩＭＫｓ功能在慢性疼痛中的重要性而且阐明了Ｌ介导突触可塑性变化在中枢敏化过程中的调控机制。鉴于ＬＩＭＫｓ的重要功能，对于以ＬＩＭＫｓＩ东南大学博士学位论文为靶点治疗慢性疼痛的尝试，也将为慢性疼痛的治疗以及止痛药物的研发提供新的策略。ＩＭ关键词：Ｌ激酶，丝切蛋白，