负载长春瑞滨的明胶酶靶向纳米载体系统的建立及评价

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2、fMY2438芝1芝4。隶韵大·莹临床医学硕士学位论文负载长春瑞滨的明胶酶靶向纳米载体系统的建立及评价研究生姓名：毯韭导师姓名：钱晓薤熬援刘室瑙熬授申请学位类别蝤压医堂亟±学位授予单位盔亩太堂专业名称竖鏖医堂论文答辩日期2Q13生Q§且2§旦研究方向鼬擅囱型堂学位授予同期2Q13生且旦答辩委员会主席王璀壬评阅人姜夔三瑞壬2013年05月29日隶。轫大·粤硕士学位论文负载长春瑞滨的明胶酶靶向纳米载体系统的建立及评价研究生姓名：张玮导师姓名：垡瞳莲EstablishmentandEvaluationofVinofelbine嬲CO--

3、loadedGelatinases—-stimuliTargetedNanoparticlesforAnticancerTherapyAThesisSubmittedtoSoutheastUniversityFortheAcademicDegreeofMasterofMedicineByZhangWeiSupervisedbyDr．QianXiaopingSch001ofMedicineSoutheastUniversityMay2013东南大学学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，

4、除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得东南大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。研究生签名：毖日期：』塑墨羔)f东南大学学位论文使用授权声明东南大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆有权保留本人所送交学位论文的复印件和电子文档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。除在保密期内的保密论文外，允许论文被查阅和借阅，可以公布(包括刊登)论文的全部或部分内容。论文

5、的公布(包括刊登)授权东南大学研究生院办理。研究生签名：逸鱼查导师签名：中文摘要负载长春瑞滨的明胶酶靶向纳米载体系统的建立及评价研究生：张玮导师：钱晓萍研究背景：化疗是恶性肿瘤治疗的主要手段之一，在提高生活质量和延缓生命方面发挥了重要作用，但因其不可避免的副反应，大大限制了其在临床的广泛应用。如何在提高抗肿瘤药物疗效的同时并降低副作用成了目前化疗药物研究的热点。高分子纳米载药系统的出现使这一问题得到了很好的解决，它们可使药物运释并浓集于特定靶器官、靶组织，既能提高药物疗效，又能避免药物全身作用带来的毒副反应。针对药物的作用机理，有目的地设计和制备高

6、分子纳米载药体系，可以大幅度提高药效，并降低药物的毒副作用。研究目的：将明胶酶的底物肽段插入两嵌段高分子纳米共聚物单甲氧基聚乙二醇．聚己内酯(mPEG．PCL)中，合成酶靶向纳米微球，制备负载长春瑞滨的明胶酶靶向纳米载药粒子，全面考察理化性质，评价其作为载药纳米粒子在肿瘤治疗中的优势，并初步探讨该纳米粒子对体外细胞的抗肿瘤作用。研究方法：通过两次酰胺法和开环聚合法合成含有明胶酶底物肽段的高分子靶向药物载体mPEG-Peptide—PCL，研究其在明胶酶作用前后的形态变化；采用乳化挥发法制备负载长春瑞滨(VNB)的靶向纳米粒子，在透射电子显微镜下观察

7、该纳米粒子的形态特征，并采用动态光散射仪测定纳米粒子的Zeta电位和粒径大小。利用高效液相色谱法和紫外分光光度法测定得出纳米粒子的载药量和包封率，并且测定体外96小时药物释放情况。采用明胶酶谱法筛选出明胶酶表达水平高的肿瘤细胞株，全面考察靶向纳米粒子对肿瘤东南大学硕上学位论文细胞的细胞毒作用，以及肿瘤细胞对于负载荧光的纳米粒子的摄取情况。同时采用不含明胶酶底物肽段的普通载体mPEG．PCL作为对照。研究结果：合成了对于明胶酶有应变性的mPEG．Pepfide．PCL高分子靶向药物载体，并通过核磁方法验证其结构。合成了负载VNB的靶向纳米粒子，并通过

8、动态光散射仪、电镜和HPLC等验证其结构及稳定性。该靶向纳米粒子溶解在含有明胶酶的溶液中，可发生明显的团聚和沉积；荧光摄取实验表明细胞对于靶向纳米粒子的摄取效率高于非酶靶向纳米粒子：通过明胶酶谱法筛选出明胶酶高表达的细胞株NCI—H460和明胶酶中表达的细胞株SKOV-3，通过细胞毒实验，发现明胶酶靶向粒子比非酶靶向纳米粒子和VNB游离药物具有更好的抗肿瘤活性，且这种差别在NCI．H460细胞株上表现更明显。研究结论：1．本课题研究中所制得的负载长春瑞滨的mPEG-Peptide—PCL明胶酶靶向纳米粒子呈现较为规则的球形，粒径大小理想、形状稳定，

9、具有缓释、靶向的特征。2。体外细胞水平的实验证明，在抗肿瘤效果方面，靶向纳米粒子优于非酶靶向纳米粒子，并且这种优势与细胞明