铜催化5，12-二氢吲哚并[2，1-b]喹唑啉衍生物的合成

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1、後旦大学万方数据硕士学位论文(科学学位)学校代目k10246学号：102l1030070铜催化5，12．二氢吲哚并12，1．bl喹唑啉衍生物的合成院系：专业：姓名：指导教师：完成日期：药学院药物化学江敏赵伟利2013年5月26日万方数据指导小组成员名单赵伟利董肖椿教授讲师万方数据目录摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．1Abstract⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．⋯⋯．⋯．．．．⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯2一、课题背景及国内外研究现状⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯31．15，12．二氢吲哚并【2，l

2、一6】喹唑啉类似物的生物活性及合成方法⋯⋯⋯⋯⋯31．2UUmann-Type偶联反应简介及研究进展⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯51．2．1Ullmann·Type偶联反应简介⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯51．2．2铜催化Ullmann-TypeC—C偶联反应⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯61．2．3铜催化UIImann—TypcC—N偶联反应⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯71．2．4铜催化Ullmann．Typc偶联反应在杂环合成中的应用⋯⋯⋯⋯⋯．1l1．2．5铜催化UUmann·Typc偶联反应的影响因素⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．161．2．6铜催化UIImann-Type偶联反应机理

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．171．3本论文的主要工作⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。18二、铜催化5，12-二氢吲哚并【2，l一6】喹唑啉衍生物的合成⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．192．1设计思路⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．192．2Ⅳ-(2．卤代苄基)-2．卤代苯胺类原料的合成⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．202-3铜催化5，12-二氢吲哚并【2，l一6】喹唑啉衍生物的合成⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯222．3．1实验条件的优化⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯222．3．2铜催化合成5，12一二氢吲哚并【2，l-6】喹唑啉衍生物⋯⋯⋯⋯⋯⋯一282．4

4、反应机理的研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．322．5小结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．34三、实验部分⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯353．1实验仪器和试剂⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．353．2通用合成方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．353．2．1合成_jv-(2．卤代苄基)．2一卤代苯胺类原料⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯353．2．2铜催化合成5，12·二氢吲哚并【2，l-6】喹唑啉衍生物⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．353．3结构表征⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

5、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．36全文总结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．55参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一56核磁图谱⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一60在读期间发表文章⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．110致谢及声明⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯11l万方数据摘要1，2，3，4-四氢嘧啶并【1，2卅吲哚和吲哚并【2，1．6】喹唑啉的骨架存在于一些具有生物活性的分子中，已知的合成方法都具有一定的局限性，比如原料来源不易，需要比较苛刻的反应条件，

6、多步合成以及合成收率低．因此开发更为高效的合成方法并拓宽化合物结构的多样性以满足当前药物化学需要是非常有必要的．近年来。铜催化Ullmann-Type反应构建C-C．C-hcteroatom键的研究取得了显著的进展，尤其是通过铜催化Ullmann-Type反应串联合成杂环分子成为当前的研究热点之一。本文的目的在于通过铜催化的UIImann．TypeC．℃和C-N串联偶联方式构建新的杂环分子．以5，12-二氢吲哚并[2,1-b]喹唑啉衍生物为目标分子，使用N-(2-溴代苄基)-2-卤代苯胺和活泼亚甲基化合物为原料，系统地研究了铜催化的分子间Ullmann-TypeGC偶联和分子内C-

7、N偶联串联反应。确立了CuI为催化剂，trans-4-OH．L．proline为配体，K2C03做碱，DMSO为溶剂的催化体系，于封管中并在惰性气体保护下加热反应，合成了一系列5，12．二氢吲哚并[2，l击】喹唑啉衍生物．合成方法简便，底物适用性较广，收率较高，并进行了相关反应历程的探讨，提出了可能的反应机理。值得一提的是，此反应体系为非邻位基团活化的底物，而非活化体系下通过Ullmann-Typc构建杂环分子仅有有限的几例报道。相应的研究结果发表在org．Lctt上