利用目标区域捕获测序探究近亲家系遗传性视网膜疾病易感性

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1、[温州医科大学硕士学位论文]分类号：R77单位代码：10343学号：1102020022硕士学位论文论文题目:利用目标区域捕获测序探究近亲家系遗传性视网膜疾病易感性研究生姓名:：王俊冈学科专业:：眼科学类型:：专业型指导教师:：金子兵二O一八年五月1[温州医科大学硕士学位论文]论文题目:利用目标区域捕获测序探究近亲家系遗传性视网膜疾病易感性答辩委员会主席：刘春巧教授（中山大学）答辩委员会成员：池在龙教授（温州医科大学）侯方研究员（温州医科大学）论文答辩日期：2018年5月21日2[温州医科大学硕士学位论文]目录主要英文缩略

2、词…………………………………………………4中文摘要…………………………………………………………5英文摘要…………………………………………………………7前言……………………………………………………………9材料与方法………………………………………………………10结果………………………………………………………………16分析与讨论………………………………………………………20结论………………………………………………………………22参考文献…………………………………………………………23致谢………………………………………………………

3、……28综述……………………………………………………………29学位论文独创性…………………………………………………413[温州医科大学硕士学位论文]主要英文缩略词IRDsinheritedretinaldystrophies遗传性视网膜疾病RPretinitispigmentosa视网膜色素变性CORDconeandroddystrophy视锥视杆细胞营养不良TEStargetedexomesequencing目标区域捕获测序OCTopticalcoherencetomography光学相干断层扫描ERGelectrore

4、tinography视网膜电图ADautosomaldominantinheritance常染色体显性遗传ARautosomalrecessiveinheritance常染色体隐性遗传XLX-LinkinheritanceX连锁遗传InDelsinsertionsanddeletions插入/缺失NYSnystagmus眼球震颤PPphotophobia畏光BCVAbestcorrectedvisualacuity最佳矫正视力Homhomozygous纯合Fsframeshift移码突变Mismissense错义突变4[温

5、州医科大学硕士学位论文]中文摘要利用目标区域捕获测序探究近亲家系遗传性视网膜疾病易感性目的：近亲婚配的家系易患遗传性视网膜疾病，通常是由于致病的隐性基因双等位突变引起。本研究旨在通过应用目标区域捕获测序技术方法探究3个患有遗传性视网膜疾病的中国近亲家系的遗传易感性以及基因型和表型的相关性，揭露相关的致病基因和突变，。方法：我们收集了3个无关联的患有遗传性视网膜疾病的近亲家系，包括3名先证者和12个正常的家族成员。我们对研究对象进行了详尽的眼科临床检查，采集相关的临床资料，然后利用目标区域捕获测序技术对这3个近亲家系的先证者

6、进行致病基因的筛查，通过过滤筛选出候选的基因突变。对候选的基因突变采用生物信息学的方法分析致病性和对蛋白结构的影响，包括基因突变的致病性预测、蛋白氨基酸序列的保守性分析、突变蛋白的3D结构模型建立等。最后我们利用Sanger测序法结合家系共分离验证这3个近亲家系筛选出的致病基因和突变。结果：本研究报道了3个患有异质性的遗传性视网膜疾病的中国近亲家系纯合的致病基因突变，包括一个新突变和两个已知突变。第1个家系中的先证者患有典型的视网膜色素变性，携带首次发现的纯合的移码突变FAM161A(c.1654_1655del,p.R5

7、52Afs*5)，导致编码的FAM161A蛋白的氨基酸序列改变并提早终止蛋白的合成,影响了位于视网膜光感受细胞中纤毛连结部位的纤毛基体复合物的物质运输功能。第2个家系中的先证者患有视网膜色素变性伴随罕见的黄斑和脉络膜缺损，携带已报道的纯合的错义突变RDH12(c.437T>A,p.V146D)，有着复杂的基因型与表型关联。RDH12蛋白参与视网膜光感受细胞中全反式视黄醇和11-顺式视黄醇转换成视黄醇的生理过程。通过对不同物种RDH12蛋白氨基酸序列的多重比对，显示了V146D错义突变影响了在进化上蛋白高度保守的氨基酸区域。

8、RDH12蛋白的3D结构模型直观地显示了突变V146D所在的蛋白空间结构中的改变，突变后的天门冬氨酸分别与第124位氨基酸天冬酰胺和第149位氨基酸亮氨酸之间产生了新的结合，同时与第150位氨基酸甘氨酸之间的氢键连结断裂。第3个家系中的先证者患5[温州医科大学硕士学位论文]有视锥视杆细胞营养不良，携带已