gr基因多态性及其转录子与儿童急性淋巴细胞白血病gc抵抗的相关性研究

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2、著作权的商业性使用（但纯学术性使用不在此。限）。否则，应承担侵权的法律责任吉林大学博壬（或硕±）学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交学位论文，是本人在指导教师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中明确方式。标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担＂＇＾学位论文作者签名：禾＾＾日期：年／之月＾日GR基因多态性及其转录子与儿童急性淋巴细胞白血病GC抵抗的相关性研究Associationo

3、fpolymorphismsandtranscriptsoftheGRgenewithglucocorticoidresistanceinchildhoodacutelymphoblasticleukemia作者姓名：薛露专业名称：内科学研究方向：儿童白血病耐药机制研究指导教师：蔡露教授学位类别：医学博士培养单位：白求恩第一医院论文答辩日期：年月日授予学位日期：年月日论文评阅人：答辩委员会组成：姓名职称工作单位姓名职称工作单位盲审专家正高级上海交通大学主席李凡教授吉林大学白求恩医学部盲审专家正高级中山大学委员王桂侠教授吉林大学第一医院盲审专家副高级东南大学牛俊奇教授吉

4、林大学第一医院盲审专家正高级山东大学李强教授哈尔滨医科大学附属第二医院盲审专家正高级华中科技大学张嘉保教授吉林大学动物科学学院朴春丽教授长春中医药大学徐丽华教授北华大学附属医院前言急性淋巴细胞白血病（acutelymphoblasticleukemia,ALL）是儿童最常见的恶性肿瘤，严重危害儿童身心健康，近三十年来随着化疗方案的逐渐改进，儿童ALL的缓解率获得重大提高，目前5年无病生存率已达到80%以上，但仍有约15%患儿出现缓解后复发。糖皮质激素(glucocorticoid,GC)因能特异性地诱导淋巴细胞周期停滞和凋亡，而成为治疗急性淋巴细胞白血病的主要组成药物

5、之一，且白血病细胞对GC的敏感性与治疗效果和预后密切相关，约10%患儿出现GC耐药。GC耐药已成为儿童ALL治疗失败的主要原因之一，然而目前对GC耐药的机制知之甚少。糖皮质激素受体(glucocorticoidreceptor,GR)作为GC作用的直接靶分子成为GC抵抗的研究热点，也是公认的重要影响因素之一。GR分子质和量的异常均会导致GC抵抗。已有文献报道，GR基因突变与GC抵抗相关，但针对GR基因的多态性与儿童ALL糖皮质激素的敏感性研究较少。另GR基因5'及3'端均有多种不同的剪切变异方式，上述多种转录子的差异表达与ALL的糖皮质激素敏感性的关系尚不清楚。综上，

6、我们推测，GR基因的单核苷酸多态性及5'和3'端不同转录子的差异表达可能与儿童急性淋巴细胞白血病GC敏感性相关。本研究以此为出发点，采用病例-对照研究方法，一方面应用普通PCR及基因测序技术研究GR基因单核苷酸多态性与儿童ALL体内糖皮质激素敏感性的相关性，另一方面以儿童ALL原代细胞为研究对象，体外培养及给予糖皮质激素干预，应用实时定量PCR的方法检测GC干预不同时间点GR基因5'及3'端不同转录子表达变化，进一步探讨上述转录子差异表达与ALL原代细胞体外GC敏感性的相关性。试图揭示GR基因单核苷酸多态性及其转录子差异表达与儿童ALL糖皮质激素敏感性的相关性，为儿童

7、ALL糖皮质激素个体化治疗提供科学依据。本项研究受本院儿科专项研究基金的资助（项目编号2012069）。I中文摘要GR基因多态性及其转录子与儿童急性淋巴细胞白血病GC抵抗的相关性研究研究背景：糖皮质激素（GC）耐药是临床急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗中常见的难题，也是导致治疗失败的主要原因之一。GC耐药机制复杂，目前为止尚未明确，GR作为GC的直接作用分子成为GC耐药的研究热点。GR基因编码区的单核苷酸多态性（SNP）位点在多种疾病中均与GC敏感性相关，同时体外实验研究表明在白血病细胞株中GR基因5'及3'端的转录子差异表达与GC敏感性相关。但针对