mtorc1信号通路参与炎症性肠病的发生发展

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1、分类号＿＿＿＿＿密级ＵＤＣ编号硕壬学位论文ｍＴＯＲＣｌ信号通路参与炎症性肠病的发生发展ｍＴＯＲＣｌｓｉｎａｌｉｎａｔｈｗａｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｇｇｐｙｄｅｖｅｌｏｍｅｎｔｏｆＩＢＤｐ何敏幻：导师姓名郑航专业名称脚瘤学培养类型专业型５－３－论文提交日期２０１１８南方医科大学２０１２级硕击学位论文ｍＴＯＲＣｌ信号通路参与炎症性肠病的发生发展ｍＴＯＲＣｌｓｉｇｎａｌｉｎｇａｔｈｗａｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅ

2、ｎｃｅａｎｄｐｙｄｅｖｅｌｏｍｅｎｔｏｆ扭Ｄｐ课题来源：国家自然科学基金（８１３７２１３６）南方医科大学南方医院院长基金（２０１２Ｂ００５）学位申请人何敏红导师姓違郑航专业名称肿瘤学培养类型专业逛培养层次硕壬研究生所在学院第一临床医学晓２０１５年３月１８日广州硕壬学位论文ｍＴＯＲＣｌ信号通路参与炎症性肠病的发生发展硕古研究生：何敏红指导老师：郑航劑教授摘要一、研巧背景与目的一炎症性肠病（迅Ｄ）是种病变部位主要位于结肠及直肠的慢性肠道非特异性炎症，具有慢性迁延、反复发作及难

3、Ｗ治愈的特点，主要包括溃瘍性结肠炎（ＵＣ）和克罗恩病（ＣＤ），临床表现？、粘液胶血便和体重减轻为１＾＾腹痛、腹泻主。炎症性肠病过去在西方国家发病率较高，近年来，随着生活方式和饮食习、惯的西化，我国发病率也呈逐年上升和年轻化趋势。其与遗传、环境微生物。和免疫等多个因素相关，肠道，但确切的病因和发病机制尚不清楚研究表明一道炎症病程慢性炎症是结直肠癌Ｈ大主要危险因素么，并与肠、严重程度呈正相关，病程超过３０年的旧Ｄ患者，高达１８％可发展为结直肠癌。ａｍｍａ一哺乳动物雷帕霉素範蛋白ｍＴＯ艮（ｍｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎ）是种

4、高度保守的丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶。其在体内能形成两种不同的复合物，分别＇１０民：是１１１（１１（１１１了０民（；〇１１１口１巧１）和］１１了０＆£２（１１１了０民〇〇１１１口１６乂２）。１１１了０民０１由ｍＴＯＲ、Ｒａｐｔｏｒ、ｍＬＳＴ８和ＰＲＡＳ４０组成，具有整合营养、生长因子、能量和应一激等系列信号通路，进而调控细胞代谢、细胞生长、增殖和存活。在这些上游信号因子的作用下，ｍＴＯＲＣｌ被两种小的ＧＴＰ酶所激活，分别是趾ｅｂ和Ｒａｇｓ。结合上ＧＴＰ的Ｒｈｅｂ（此时该蛋白处于活化状态），反过来被结节性硬化复合物（ｔｕｂｅｒｏｕｓｓｃｌｅｒｏｓｉ

5、ｓｃｏｍｐｌｅｘ１／２，ＴＳＣ１。）所抑制。ＴＳＣ１／２具有ＧＴＰ酶活化蛋Ｉ摘要白（ＧＡＰ）活性，能使趾ｄ）上的ＧＴＰ分解成为ＧＤＰ，从而使趾纯失活。ＴＳＣｍ的缺失会导致组织细胞中ｍＴＯＲＣｌ活性的持续激活，最终促进炎症和肿瘤的发生。雷帕霉素Ｒａａｍｃｉｎ可特异性地抑制ｍＴＯＲＣｌ信号。ｍＴＯＲＣ２包括ｍＴＯ民、（ｐｙ）ｍＬＳＴ８、Ｒｉｃｔｏｒ、ＰＲＲ５和ｍＳｉｎｌ，有文献表明在醇母和哺孔动物细胞，ｍＴＯＲＣ２可调控肌动蛋白聚合和细胞骨架重排。ｍＴＯＲＣ２可磯酸化ＡＫＴ的疏水基序（ＨＭ）（Ｓｅｒ４７３位点），继而使其成为具

6、有完全活性的激酶，ＡＫＴ是调节细胞存活的关键激酶之一，因而ｍＴＯＲＣ２可能在细胞存活、细胞骨架调节与运动中起调节作用，但其功能和活化机制目前尚不清楚。越来越多证据表明，ｍＴＯＲ信号通路在炎症反应发生发展过程中起重要作－－－。－－、、正４０用，是促炎关键因素炎症因子如ＴＮＦＣＵＶＥＧＦ、正ｉｐ、正５忙６１２ｐ－一ＦＮ分泌均受ｍＴＯＲ信号调节－及Ｉｙ等。正６是种重要的促炎因子，其作用主要通过可溶性比－６受体－、而非比６膜受体介导，而ｍＴＯＲ活性増高可增加细胞－－内可溶性正６受体表达。另外，在炎症相关的胃癌小鼠（ｇｐｌ３０）模型中，忙６通过Ｇ

7、Ｐ１３０／ＪＡＫ通路激活ＳＴＡＴ３的同时，也激活ＰＤＫ／ｍＴＯ民Ｃ１，而ｍＴＯＲＣｌ抑制剂ＲＡＤ００１可显著抑制炎症，从而抑制炎症相关的胃癌发生。流行病学显一ｍＴＯＲ通路示，高脂饮食是炎症性肠病发生的个重要因素，而高脂饮食可使－持续激活。有学者发现，高脂饮食大鼠肝细胞ｍＴＯＲ的磯酸化水平（ｐｍＴＯＲ）－－与正ａ、ＩＬ－－ｍＴＯＲ与ＴＮＦ－ｌ６和ＴＮＦａ的表达水平均升高，且ｐａ的表达水平呈正相关。在小鼠炎症性肠病和结直肠癌的模型中，炎症病灶与肿瘤病灶的ｍＴＯＲ－ＳＴＡＴ活性均増ｍＴＯＲＣ强，且炎症病化小肠上皮细胞