蛋白酪氨酸磷酸酶shp2在小鼠胚胎植入中的生理作用及机制

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1、分类号：单位代码：密级学号：博士学位论文蛋白酪氨酸磷酸酶在小鼠胚胎植入中的生理作用及机制研究生冉昊指导教师夏国良教授合作指导教师王海滨研究员申请学位门类级别理学博士专业名称：生理学研究方向：生殖内分泌所在学院生物学院独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中已经注明引用和致谢的内容外，论文中不包含本人和其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中国农业大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。关于学位论文使用授权的说明本人完全

2、了解中国农业大学有关保留、使用学位论文的规定。本人同意中国农业大学有权保存及向国家有关部门和机构送交论文的纸质版和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人同意中国农业大学将本学位论文的全部或部分内容授权汇编录入《中国博士学位论文全文数据库》或《中国优秀硕士学位论文全文数据库》进行出版，并享受相关权益。保密的学位论文在解密后应遵守此协议）摘要胚胎植入是哺乳动物妊娠建立过程的关键环节之一。在人中有大约的早期妊娠失败是由胚胎植入的异常所造成的。而处于接受态的子宫和有植入能力的囊胚是植入的必要前提。子宫接受态的建立是在卵巢雌孕激素及其核受体和的主导下，通过下游的转录因子、生长因子等的共同作

3、用，引导子宫细胞进行有序的增殖与分化，获得对胚胎有容受能力的过程；因此雌孕激素及其受体的功能调控对子宫接受态的建立有着至关重要的作用。但到目前为止，关于雌孕激素及其受体在子宫及胚胎植入过程中作用的分子机制还有诸多未知的问题。本研究中，我们发现一个机体中广泛表达的胞质蛋白酪氨酸磷酸酶，在围植入期子宫中呈现时空特异性的动态表达模式，其蛋白主要定位于子宫组织的细胞核中。利用工具鼠，我们建立了子宫特异的敲除小鼠模型，发现子宫中的缺失导致胚胎植入失败，雌性小鼠不育。进一步的分析表明，的敲除导致子宫基质细胞增殖减弱，上皮细胞增殖增加以及孕酮响应基因表达下降等一系列孕激素信号响应不足的现象

4、。深入的研究表明，的敲除影响了雌激素受体的活性，导致基质细胞中雌激素的靶基因表达受到抑制，子宫对雌孕激素的响应异常。而生化实验分析发现通过和的直接相互作用调节的转录活性，而且这种作用并不依赖于信号通路的激活。我们利用技术建立了敲除的子宫内膜细胞系，并结合不同突变类型的表达载体证明细胞核中的，而非细胞质中的通过端的两个结构域与的相互作用促进的转录活性。最终我们发现和的相互作用促进与靶基因启动子区域的结合及后续转录激活因子的募集过程，对调控子宫的转录活性起着重要作用。本研究揭示了在胚胎植入过程中的重要作用以及转录激活过程的新机制。这一发现将有助于更好地理解妊娠建立的调控过程，并对

5、妊娠建立过程相关疾病有很好的借鉴意义，也为子宫中雌激素受体功能异常相关的疾病的诊断和治疗提供了理论基础。另外，这是首次揭示了核定位的生理功能，为的分子功能研究提供了更多的参考。关键词：子宫接受态，胚胎植入，转录激活AbstractEmbryoimplantationisoneofthemostimportantprocessesforearlypregnancy.Embryoimplantationfailureisamajorreasonforpregnancylossinwomen.Uterinereceptivityisprerequisiteforsuccessful

6、implantation.AlthoughovariansteroidhormonesandtheirnuclearreceptorsPRandERhavebeenwelldemonstratedessentialforembryoimplantation,itremainslargelyunknownregardingthemolecularmechanismsgoverningnormalERandPRfunctionsduringimplantation.Inthepresentstudy,wesurprisinglyfoundthatShp2,aubiquitousl

7、yexpressedcytoplasmicprotein-tyrosinephosphatase,ispredominatelylocalizedinthenucleiofperi-implantationuteruswithaspatiotemporalmanner.Uterine-specificdeletionofShp2derailsnormaluterinereceptivity,leadingtoacompleteimplantationfailure.Thiscompromiseduter