蛋白酪氨酸磷酸酶shp2调控肺部炎症和细菌清除的机制研究

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1、分类号：单位代码：学号：硕士学位论文中文论文题目：蛋白酪氨酸磷酸酶调控肺部炎症和细菌清除的机制研究英文论文题目：申请人姓名：赵丽芳指导教师：徐峰专业名称：内科学研究方向：呼吸病学所在学院：论文提交日期蛋白酪氨酸磷酸酶调控肺部炎症和细菌清除的机制研究论文作者签名：指导教师签名译论文评阅人王选锭教授浙江大学医学院附属第二医院评阅人杜立中教授浙江大学医学院附属儿童医院评阅人蔡宛如教授浙江中医药大学附属第二医院评阅人评阅人答辩委员会主席：孔繁智教授浙江省立同德医院委员上陈志华副教授浙江大学医学院附属第二医院委员应颂

2、敏副教授浙江大学医学院委员委员委员答辩日期：浙江大学研究生学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得浙江大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：签字日期：年月曰学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解浙江大学有权保留并向国家有关部门或机构送交本论文的复印件和磁盘

3、允许论文被查阅和借闻。本人授权浙江大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。保密的学位论文在解密后适用本授权书）学位论文作者签名：导师签名：，签字曰期：丨年月曰签字曰期上年《月之曰浙江大学硕士学位论文致谢致谢首先我要感谢我的导师徐峰教授。年来，徐峰老师对我学习、工作、生活各方面都给予了无微不至的关怀和帮助。在老师的耐心指导下，我顺利完成了本课题的研究，课题从实验方案的选定到具体实施徐老师均给予诸多建议，避免我走许多弯路。徐老师渊博的

4、知识、严谨的治学态度、科学的研究方法、勤奋工作的敬业精神是我最好的榜样我将受益终生！衷心地感谢呼吸科沈华浩主任在我读研究生期间给予的关心和支持！感谢呼吸科赵昀、吴燕萍、刘娟同学在学习和生活上给予我的帮助，感谢刁然师姐胡越师姐在实验技术中给予我的帮助以及支持。衷心感谢钱景老师、蔡志坚老师、杨菲师姐在实验中对我的细心指导和帮助感谢各位老师对我实验思路的指导和把关。感谢沈颖颖、郭丹凤、张方慧、何凤莲、王赛赛、沈泳、郑刚、樊世杰等同学，感谢大家在试验过程中给予的支持以及帮助，你们的陪伴是我前进的动力。感谢医学部公共

5、技术平台的老师们，感谢你们一直以来的支持。最后，我要感谢我的家人，感谢父母一直以来对我的支持和理解！再次感谢所有关心过我，鼓励过我的老师、同学们！浙江大学硕士学位论文中文摘要蛋白酪氨酸磷酸酶调控肺部炎症和细菌清除的机制研究浙江大学医学院附属第二医院硕士研究生赵丽芳导师徐峰摘要研究背景和研究目的：慢性阻塞性肺疾病（是一种以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的常见呼吸系统疾病，其气流受限多呈进行性发展，引起急性加重的主要原因是下呼吸道反复感染，其中流感嗜血杆菌是急性加重的主要病原菌之一。不可分型流感嗜血杆菌是多

6、形的杆菌，是上呼吸道常见的定植菌。侵入下呼吸道后会损害气道黏膜纤毛清除能力，造成气道粘液分泌增加和上皮受损。这些病理改变可以加速细菌在呼吸道的定植和感染造成肺实质损伤和进行性小气道阻塞从而促进的发生发展。巨噬细胞在病原微生物与衰老细胞的清除、促进炎症反应、诱发适应性免疫反应及损伤组织的重构与修复过程中起着关键作用。巨噬细胞在不同微环境的作用下可分为两种类型：和型。型巨噬细胞分泌大量的炎症因子并能够高效递呈抗原激活细胞反应，具有抗病原微生物和肿瘤细胞的作用。型巨噬细胞杀菌能力比较弱，具有抑制细胞免疫反应促进损

7、伤组织修复、重构和血管生长的功能。然而患者中肺泡巨噬细胞吞噬细菌以及分泌细胞因子的功能都受到严重紊乱，清除细菌能力受损。因此阐明感染后肺部炎症反应和细菌清除的细胞和分子机制，将为感染相关疾病预防和控制、临床治疗策略等提供新的思路，也可为新型药物研制提供分子靶标。蛋白酩氣酸碟酸酶是蛋白路氨酸磷酸酶（，家族成员之一，由基浙江大学硕士学位论文中文摘要因编码并在人类细胞和组织中广泛表达参与调控多种胞内转导信号通路。而且与呼吸系统疾病关系密切参与调控多种呼吸系统疾病的发生发展。然而，目前基因对肺部细菌感染后急性炎症的

8、影响及其相关分子调控机制仍未得到深入的阐明。因此，我们将通过建立骨髓来源巨噬细胞和髓系细胞基因定向敲除小鼠感染模型探索基因及其相关信号通路在巨噬细胞炎症反应和细菌清除中的作用。我们的研究有助于阐明在调控巨噬细胞分化以及增强机体抗菌免疫的分子机制，为肺部细菌感染的免疫学治疗提供新的策略。研究方法体内试验建立急性肺感染模型：小鼠通过气道滴注的方法建立肺部感染模型，分别于感染，收集肺组织检测，等炎症因子的表达，同时检测