丹参酮ⅰ抗血管生成作用和机制研究

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1、南昌大学医学院硕士学位论文丹参酮Ⅰ抗血管生成作用和机制研究专业名称：药学作者姓名：王艳指导教师：缪泽鸿分类号：密级：UDC：学号：406522512602南昌大学硕士研究生学位论文丹参酮I抗血管生成作用和机制研究StudiesontheAntiangiogenicActivityandMechanismofTanshinoneI王艳培养单位（院、系）：南昌大学药学院中国科学院上海药物研究所指导教师姓名、职称：缪泽鸿研究员申请学位的学科门类：医学学科专业名称：药学论文答辩日期：2015年6月2日答辩委员会主席：王贺瑶评阅

2、人：2015年6月2日学位论文独创性声明一、学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得南昌大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。二、学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解南昌大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许

3、论文被查阅和借阅。本人授权南昌大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编本学位论文。同时授权北京万方数据股份有限公司和中国学术期刊（光盘版）电子杂志社将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》和《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》中全文发表，并通过网络向社会公众提供信息服务，同意按“章程”规定享受相关权益。论文题目丹参酮I抗血管生成作用和机制研究姓名王艳学号406522512602论文级别博士硕士院/系/所药学院专业药学E_mail备注：公开保密（向

4、校学位办申请获批准为“保密”，年月后公开）I摘要摘要目的：肿瘤生长和转移与新生血管生成(angiogenesis)紧密相关。抑制血管生成已成为抗肿瘤治疗的重要策略。肿瘤血管生成抑制剂(TumorangiogenesisinhibitorTAI)是抗肿瘤新药研发领域的一大热点。传统中药丹参的活性成分丹参酮I具有抗肿瘤、抗耐药、抗转移作用。本研究的目的是研究丹参酮I是否具有新生血管抑制作用并揭示其特点、阐明其作用机制。方法：首先，采用血管内皮细胞的增殖、迁移、管腔形成模型阐明丹参酮I在体外对新生血管生成过程主要步骤的作用。

5、其次，应用大鼠动脉环出芽以及鸡胚脲囊膜模型考察丹参酮I在半体内以及体内模型中对新生血管生成的整个过程的影响。最后，利用Westenblotting、Real-timeqPCR、ELISA以及RNAi干扰等技术研究丹参酮I在缺氧、常氧等不同条件下新生血管生成抑制作用的分子机制。结果：丹参酮I能够浓度依赖性地抑制HMEC-1内皮细胞增殖，72h的IC50约为7.75μM；在对内皮细胞无明显细胞毒作用的浓度下，丹参酮I对内皮细胞的迁移和管腔形成均具有很强的抑制作用，50μM时抑制率分别达到58%和94%并呈现明显浓度依赖性。

6、在浓度为1.25μM时明显抑制大鼠动脉环模型中的微血管形成；在鸡胚脲囊膜模型中0.1μM时即显示明显抑制血管生成作用。机制研究结果显示，在常氧和缺氧条件下，丹参酮I均浓度依赖性地下调内皮细胞和肿瘤细胞中的p-Tyr705-Stat3；同时直接减少内皮细胞和肿瘤细胞中由缺氧诱导的HIF-1α蓄积。此外，丹参酮I还在转录水平和蛋白水平同时降低肿瘤细胞中的VEGF水平，从而抑制其旁分泌刺激内皮细胞形成新生血管的作用。采用siRNA干扰技术进一步阐明丹参酮I对管腔和VEGF的抑制作用主要是通过Stat3和HIF-1α共同调节的

7、。结论：本研究阐明了丹参酮Ⅰ具有从多个环节抑制新生血管生成的作用；该作II摘要用与丹参酮I在缺氧和常氧条件下减少p-Tyr705-Stat3水平和缺氧诱导的HIF-1α蓄积紧密相关。丹参酮I具有良好的安全性、显著的抗肿瘤耐药和抗肿瘤转移作用，赋予了丹参酮I区别于目前临床应用中的新生血管生成抑制剂的独特特性。关键词：丹参酮I；血管生成抑制剂；Stat3；HIF-1α；VEGFIIIAbstractABSTRACTObjective：Angiogenesisiscriticaltotumorgrowthandmetasta

8、sis.Nowadays,Angiogenesisinhibitionhasbecomeanimportantstrategyforcancertherapy.Tanshinone-1,amajoractiveprincipleofSalviamiltiorrhiza(Danshen),hasbeenshowntoovercome