胰高血糖素样肽-1对晚期氧化蛋白产物诱导足细胞凋亡的影响及机制

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1、分类号密级ＵＤＣ编号硕去学位论文－戾巧血糖素样肤１对晚期氧化蛋白产物诱导足细胞满亡的《响及机制Ｔｈｅ－－－ｅｆｆｅｃｔｓａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＧｌｕｃａｇｏｎｌｉｋｅｅｔｉｄｅ１ＧＬＰ１ｐｐ（）ｏｎａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆｐｏｄｏｃｙｔｅｓｉｎｄｕｃｅｄｂｙａｄｖａｎｃｅｄｏｘｉｄａｔｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎｐｒｏｄ曲ｃ化ＡＯＰＰｓ（）张双双导师巧名巧巧巧授专业名務内分潇与代谢巧学培巧类巧学术型

2、论文巧交日期２０１４年３月２０曰南方医科大学２０１２级硕去学位论文膜高血糖素样肋－１对晚期氧化蜜白产物诱导足细胞调亡的影响及机制－－Ｔｈｅｅｆｆｅｃａｎｄｃａ－ｅｅｔｄｅ１ｔｓｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＧｌｕｇｏｎ１化ｐｐｉ１（ＧＬＰ）０打ａｐｏｐｔ；ｏｓｉｓｏｆｐｏｄｏｃｙｔｅｓｉｎｄｕｃｅｄｂｙａｄｖａｎｃｅｄｏｘｉｄａｔｉｏｎｒｏｔｅｉｎｒｏｄｕｃｔｓＡＯＰＰｓｐｐ（）课题来源：２０１３年广东省科技计划项目（编号：２０１犯０２１８

3、００３１５）学位申请人张双双导师化名栋宏专业違称内分泌与代谢病学培养类型学术型培养层次硕去研究生所在学院第二临床医学晓２０１５年４月２１日广州硕壬学位论文－膜高血糖素样肤１对晚期氧化蛋白产物诱导足细胞调ｔ的影响及机制硕古研究生：张双双指导教师：陈宏教授摘要【背景】随着生活水平提高，饮食结构改变，体力活动减少，糖尿病的患病率呈ｅｔｉｃｎｈｒｏａｔｈＤＮ上升趋势。糖尿病肾病（Ｄｉａｂ巧ｐｙ，）作为糖尿病的严重微血管一

4、并发症，是导致患者死ｔ、残疾的主要原因之。在发达国家，ＤＮ已成为终末期肾病的首要原因。在我国，糖尿病肾病为引起终末期肾病的第二原因，。。仅次于肾小球肾炎终末期肾病治疗费用島，给社会带来沉重的财政负担因此加强对早期糖尿病肾病的干预和防治，对降低终末期肾病的发病率有十分重要的临床意义和社会意义。最初研究认为系膜外基质增多和系膜增宽是糖尿病肾病的关键性病理改变，然而，这并不能完全解释尿白蛋白排泄率Ｗ及肾小球滤过率的变化。越来越多的研究证实，足细胞的损伤和调亡在搪尿病肾病的早期发

5、生和发展中发挥了重要作用。足细胞一，即肾小球脏层上皮细胞，是种终末分化的多突状细胞，为肾小球滤过屏障的主要姐成部分。此外，足细胞还可Ｗ对抗毛细血管腔内的流体静水压，维持毛细血管腔的开放，合成基质成分Ｗ及清除肾小球囊腔的免疫复合物和其它大分子物质。糖尿病患者存在籍、蛋白质、脂肪代谢奈乱，这些代谢因素可Ｗ通过不同的途径损害肾脏。造成ＤＮ足细施受损的可能因素有高血糖、高血压、高血脂、搪基化终末产物受体（ｒｅｃｅｐｔｏｒｆｏｒａｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｃａｔｉｏｎｅｎｄ

6、Ｉ摘要ｐｒｏｄｕｃｔｓＲＡＧＥ）上调等。近年来，调节ＲＡＧＥ受体上调的上游通路及其下，游通路导致足细胞受损及调亡的机制成为研究热点。ＲＡＧＥ是ＡＧＥｓ（ａｄｖａｉｉｃｅｄｌｃａｔｉｏｎｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓ，糖基化终末产物）的特ｇｙ异性受体一ａｄｖａｎｃｅｄ，但并非专受体，体内的多种氧化应激产物如ＡＯＰＰｓ（ｏｘｉｄａｔｉｖｅｒｏｔｅｉｎｒｏｄｕｃｔｓ、３ａｐｐ，晚期氧化蛋白产物）脂多糖、补体Ｃ等信号分子均可Ｗ作用于ＲＡＧＥ受体，介导组织和细胞的氧化应激损

7、伤。目前，ＡＯＰＰｓ在糖尿病肾病中的致病作用逐渐引起了广泛的关注。ＡＯＰＰｓ是次氯酸对蛋白质氧化修饰生成的含双酪氨酸的蛋白交联物，结构和生物学作用与ＡＧＥＳ相似。有人研究了２型糖尿病患者血浆中ＡＯＰＰ的浓度与蛋白尿的关系，发现随着蛋白尿逐渐增多，体内ＡＯＰＰ浓度也随么逐渐增加，这提示ＡＯＰＰ可能参与了ＤＮ的发生发展，并且它能反映肾脏受损害的程度。另有研究表明，在糖尿病肾脏损伤早期时，若注射ＡＯＰＰｓ，可Ｗ加重肾脏的结构损伤和功能失调。在慢性腎病患者，血液循环中的ＡＯＰ

8、Ｐｓ浓度水平与肾病进展速度呈正相关。ＡＯＰＰｓ还可Ｗ通过其受体ＲＡＧＥ通路激活ＮＡＤＰＨ氧化酶并促进糖尿病患者肾脏炎症反应，如诱导致炎细胞因子和黏附分子的产生。Ｗ上的研究都反映了ＡＯＰＰ的致炎、致氧化应激作用，并表明了ＡＯＰＰｓ的慢性蓄积加剧了肾脏的炎症反应，且促进了ＤＮ的进展，Ｚｈｏｕ化等发现ＡＯＰＰｓ可Ｗ导致小鼠来源的足细胞调亡率明显增加，且一定范围内，足细胞的调亡率与ＡＯＰＰｓ作用的浓度和时间呈依赖性増加在，在ＡＯＰＰｓ浓度为２