脂毒性对胰岛β细胞去分化的影响及胰岛局部glp-1的保护作用及机制

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1、分类号学号学校代码密级身肀辦在等博士学位论文脂毒彳生对胰岛细胞去分化的影响及胰岛局部的保护作用及机制学位申请人：黄成虎学科专业：内分泌指导教师：袁莉教授答辩日期：年月AdissertationsubmittedtoHuazhongUniversityofScienceandTechnologyfortheDegreeofDoctoralofPhilosophyinScienceMechanismsoflipotoxicityonp-celldedifferentiationandprotectiveeffectsofendogenousGLP-1inpancreaticisletC

2、andidateChenghuHuangMajorEndocrinologyandMetabolismProf.LiYuanSupervisorHuazhongUniversityofScienceandTechnologyWuhan430074,P.R.ChinaMar.2015#係和罄较■七額■祖■■■■■■■■■襴“§“，，，—一謹，響；“曰：卜一独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在文中以明确

3、方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权华中科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。保密□，在年解密后适用本授权书。本论文属于不保密请在以上方框内打学位论文作者签名：一指导教师签名：日期年日期？°年广月巧华中科技大学博士学位论文目录英文缩略词表中文摘要前第一部分：脂毒性诱导细胞去分化料方法结果参考文献第二部分：

4、前细胞形成与胰岛内源性材料与方法讨论参考文献第三部分：胰岛内源性的的保护作用及机制材料与方法参考文献参考文献攻读博士学位期间发表论文华中科技大学博士学位论文英文缩略词表胰高血糖素样肽胰高血糖素样肽受体胰高血糖素蛋白激酶环腺苷酸反应元件结合蛋白胰岛素受体底物葡萄糖转运蛋白胰十二指肠同源盒基因曲线下面积谷胱苷肽过氧化物酶白介素肿瘤坏死因子氨基末端激酶空腹血糖型糖尿病游离脂肪酸腹腔葡萄糖耐量试验腹腔胰岛素释放试验葡萄糖刺激的胰岛素分泌神经生成因子二肽基肽酶活性氧族华中科技大学博士学位论文中文摘要第一部分：脂毒性诱导细胞去分化目的：在离体模型中观察脂毒性对小鼠胰岛功能状态的影响和在体模型中

5、探讨高脂饮食对胰岛细胞功能及其分化状态的影响。方法：分离小鼠胰岛，加棕榈酸培养、、检测细胞活性，测细胞凋亡，定量和免疫印记分别测定和蛋白表达情况；高脂饮食喂养小鼠周，周和周时行腹腔葡萄糖耐量试验（与胰岛素释放试验（观察糖代谢情况以及法检测血浆胰岛素水平，共聚焦结合免疫荧光观察胰岛结构及各种细胞标记物（细胞：、胰岛素和细胞：胰高血糖素；干细胞：、的表达，并检测和分别观察胰岛细胞增殖和凋亡。结果：的棕榈酸培养小时，小时或小时均降低胰岛细胞活力和增加细胞凋亡，并呈现时间依赖性（。小时的棕榈酸暴露显著降低胰岛细胞和蛋白水平（，但对胰岛素表达无影响（。高脂饮食增加胰岛素的分泌（计算曲线下面积

6、（显示闻脂饮食组中和增加，周相对于周时更明显（高脂饮食喂养增加指数（。高脂饮食降低细胞表达、胰岛素和，增加干细胞标记物和的表达。高脂饮食促进胰岛细胞表达；高脂饮食增加胰岛细胞表达但所示增殖的胰岛细胞总体数量仍极少。结论：离体和在体模型中脂毒性诱导胰岛功能损伤和胰岛素抵抗，呈现时间依赖性；高脂饮食促进胰岛细胞增殖，诱导细胞凋亡；高脂饮食损伤细胞，促使胰岛细胞去分化成为骨髓干细胞。关键词：胰岛细胞凋亡高脂饮食去分化棕榈酸脂毒性华中科技大学博士学位论文第二部分：前细胞形成与胰岛内源性系统的激活及机制目的：在离体和在体脂毒性模型，通过观察胰岛内和形成关键酶表达变化，探讨胰岛内系统激活水平及

7、氧化应激在其中扮演的作用。方法：分离正常小鼠胰岛，棕榈酸培养胰岛，法观察培养液和细胞裂解液中水平，定量和免疫印记观察和蛋白水平变化情况，藉此获得最佳的胰岛内系统激活的刺激条件。高脂饮食喂养小鼠周，法测空腹状态下血清中浓度，胰腺组织表达，免疫荧光观察前细胞形成情况。并釆用法检测棕榈酸诱导生成活性氧（水平，添加抗氧化剂乙酰半胱氨酸进一步观察细胞裂解液中和水平变化。结果：的棕榈酸培养离体胰岛小时，小时或小时分别增加细胞培养中的水平和倍。在胰岛细胞裂解中和蛋白水平及的浓度与细