脂联素对胰腺癌发展的作用及其机制的研究

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1、分类号：R392.12学校代码：10062密级：无学号：2012601007博士学位论文DOCTORALDISSERTATION论文题目：脂联素对胰腺癌发展的作用及其机制的研究TITLE:Theroleandmechanismofadiponectinintheprogressionofpancreaticcancer一级学科：基础医学二级学科：免疫学论文作者：黄丙庆指导教师：张荣信教授天津医科大学研究生院二〇一五年五月分类号：R392.12学校代码：10062密级：无学号：2012601007学位类别：科学学位√专业学位学

2、科门类：医学博士学位论文DOCTORALDISSERTATION论文题目：脂联素对胰腺癌发展的作用及其机制的研究TITLE:Theroleandmechanismofadiponectinintheprogressionofpancreaticcancer一级学科：基础医学二级学科：免疫学论文作者：黄丙庆指导教师：张荣信教授导师组成员：杨庆天津医科大学研究生院二〇一五年五月学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师指导下独立进行研究工作取得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容和致谢的地方外，论文中不包含任

3、何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名：日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解天津医科大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文，并编入有关数据库。保密,在年解密后适用本授权书。本论文属于不保密√。（请在相对应的方框内打“√”）学位论文作者签名：日期：年月日导师

4、签名：日期：年月日天津医科大学博士学位论文中文摘要背景与目的：由脂肪组织分泌的脂联素是一个脂肪因子，它具有感应胰岛素、抗糖尿病、抗炎和抗肿瘤等活性。已经报道脂联素在肝癌、乳腺癌、前列腺癌等癌中具有抗肿瘤的作用，但其对于胰腺癌发生发展的作用却不清楚。我们首次研究了脂联素对于胰腺癌发展的影响，并详细阐述了相关分子机制。方法：我们利用脂联素敲除（APNKO）鼠和正常野生型（WT）鼠建立胰腺原位或皮下肿瘤模型，收集APNKO和WT鼠的肿瘤组织，分析肿瘤大小和重量。通过组织病理学、免疫组织化学、免疫印迹以及实时定量PCR等手段，分析组

5、织病理及相关分子。此外，体外我们还利用人或鼠的外源纯化的脂联素蛋白直接处理人或鼠胰腺癌细胞系，检测其凋亡和增殖，以及相关信号分子。结果：脂联素缺失后会显著降低H7和Panc02小鼠胰腺癌细胞的胰腺成瘤。外源脂联素会显著抑制人或鼠胰腺癌细胞的凋亡。进一步研究发现，脂联素通过其受体1活化了AMP活化蛋白激酶（AMPK）、NAD依赖性去乙酰化酶sirtuin-1（Sirt1）和过氧化物酶体增殖活化受体γ共激活因子1α（PGC1α）。脂联素上调Sirt1，而Sirt1可以去乙酰化PGC1α。PGC1α去乙酰化会上调一系列线粒体基因的

6、表达水平，重编程胰腺癌细胞的代谢。通过PGC1α/caspase3，脂联素能够保护线粒体膜功能的完整性，从而展现出抗凋亡的作用。脂联素对于传统的AKT/GSK3β信号没有作用，但是会上调β-catenin和cyclinD1水平。结论：在胰腺癌中，脂联素具有抗凋亡的能力。这些新颖的发现揭示了脂联素具有促进胰腺癌发展的非常规角色，强调了脂联素在不同肿瘤的病理形成中具有不同的影响。关键词：脂联素AMP活化蛋白激酶NAD依赖性去乙酰化酶sirtuin-1过氧化物酶体增殖活化受体γ共激活因子1α凋亡胰腺I天津医科大学博士学位论文Abs

7、tractBACKGROUND&AIMS:Adiponectin(APN)isanadipocyte-secretedadipokinewithinsulin-sensitizing,anti-diabetes,andanti-inflammatory.Ithasbeenreportedthatadiponectinhasanti-tumoreffectsinlivercancer,breastcancer,prostatecancerandothercancers,butitsroleinpancreaticcanceri

8、snotclear.Here,wefirstinvestigatedtheeffectsofadiponectinonPancreaticcancer(PC)developmentandelucidatedtheunderlyingmolecularmechanisms.METHODS:O