贝前列素钠的合成及工艺研究

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1、贝前列素钠的合成及工艺研究TheSynthesisandProcessResearchofBeraprostSodium作者姓名：侯大龙专业名称：药物化学指导教师：王恩思教授学位类别：医学硕士答辩时间：2015年6月2日中文摘要贝前列素钠的合成及工艺研究贝前列素钠是一种前列环素的衍生物，其在前列环素的次级五元环上并联一个苯环，增加了分子的稳定性，贝前列素钠是第一个可以口服，而且化学性质稳定的前列环素类似物。其在体内的半衰期为35-40min。临床上主要用来治疗慢性动脉闭塞，而且现在对于贝前列素钠用于治疗肺动脉高血压有着明显的效果，已经获得日本批准治疗肺动

2、脉高血压疾病。正是由于贝前列素钠对于能够有效的治疗慢性动脉闭塞、肺动脉高血压等疾病，人们对该药品的需求量不断上升，同时国内仅有一个合资公司进行生产，所以研发出一条生产工艺简单、合成产率较高的制备高纯度、低成本的贝前列素钠的路线有着非常重要的现实意义和市场价值。我们提供了一种全新的起始化合物的合成贝前列素钠方法，具体涉及3,5-顺-双(2,4,6-三溴苯氧基)-1-环戊烯的合成。首次采用廉价的环戊二烯二聚体为起始原料，经一锅法反应得到化合物3,5-顺-双(2,4,6-三溴苯氧基)-1-环戊烯，原料廉价，操作简单，更易于工业化生产。我们提供了一种化合物(Ⅳ)

3、到化合物(Ⅵ)的新的合成方法，具体涉及化合物（Ⅵ）4-(2,3,3a,8b-四氢-2-乙酸基-1-羟甲基-1H-环戊并[b]苯并呋喃基)丁酸甲酯。该方法以化合物（Ⅳ）为原料，经过二步反应得到化合物（Ⅵ），在保证产率的情况下，避免了钯碳活性降低，反应不可重复，化合物（Ⅳ）和钯碳催化后产品Rf值较近，产品不易分离，产品纯度较低等问题。我们提供了一种廉价的制备化合物A的方法，以廉价的γ-丁内酯为原料，经过甲醇钠开环，草酰氯、DMSO氧化两步反应得到化合物A，降低了化合物A的成本。通过对着三个点的优化，我们在使用更为廉价的原料的基础上，通过八步化学反应得到了合格

4、的贝前列素钠终产品，为患有慢性动脉闭塞疾病的患者使用上更为经济实惠的贝前列素钠奠定了基础。关键词：前列环素，贝前列素钠，工艺优化IAbstractTheSynthesisandProcessResearchofBeraprostSodiumBeraprostsodiumisaprostacyclinderivatives.Inparallelwithabenzeneringonprostacyclinsecondaryfive-memberedring,Itcanincreasethestabilityofthemolecule.Beraprostsod

5、iumisthefirstprostacyclinanaloguedrugwhichcanbeoralandstable.Itshalf-lifeinthebodyfor35-40min.Clinicallyusedtotreatchronicarterialocclusion.Nowitisprovedthatberaprostsodiumhaveasignificanteffecttotreatpulmonaryhypertension.IthasreceivedtheapprovaloftheJapanesepharmacopoeiatotreat

6、pulmonaryhypertension.andFDAapproveditsentryofphaseIIclinicaltrial.Theexcessivedemandforberaprostsodiumbecauseofitseffectivetreatmentforchronicarterialocclusionandotherdiseases.Thereisonlyonejointventurefortheproductioninchina.Sowedevelopedasimpleandefficientmethodtosynthesizeber

7、aprostsodium.Ithasaveryimportantpracticalsignificanceandmarketvalue.Weprovideanewmethodforthesynthesisofberaprostsodium.Wefirstlyusemorecheapercyclopentadienedimerasthestartingmaterial.Byone-potreactiontoget3,5-cis-bis(2,4,6-tribromophenoxy)-1-cyclopentene.Itiseasytoindustrialpro

8、ductionbytheabovetworeasons.Weprovideane