jnk2通过调节压力诱导的线粒体自噬抑制nlrp3炎症小体的激活

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1、ZSTUZhejiangSci-TechUniversity硕士学位论文Master’sThesis中文论文题目:Jnk2通过调节压力诱导的线粒体自噬抑制NLRP3炎症小体的激活英文论文题目:Jnk2suppressestheNLRP3inflammasomeactivationthroughregulationofstress-inducedmitophagy学科专业：生物化学与分子生物学作者姓名：张乔指导教师：刘新垣院士刘菁教授完成日期：2015年4月14号浙江理工大学学位论文原创性声明本人郑重声明：我恪守学术道德，崇尚严谨学风。所呈交的学位

2、论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已明确注明和引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品及成果的内容。论文为本人亲自撰写，我对所写的内容负责，并完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：签名日期：2015年06月09日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解浙江理工大学有权保留并向国家有关部门或机构送交本论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权浙江理工大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文

3、。（保密的学位论文在解密后适用本授权书）学位论文作者签名：签名日期：2015年06月09日导师签名：签名日期：2015年06月09日浙江理工大学硕士学位论文Jnk2通过调节压力诱导的线粒体自噬抑制NLRP3炎症小体激活Jnk2通过调节压力诱导的线粒体自噬抑制NLRP3炎症小体的激活摘要NLRP3炎症小体是一种多蛋白复合物，在临床上涉及到多种疾病，例如肥胖症，痛风，阿尔茨海默型老年痴呆和一些自发性炎症等。研究报道病理或损伤相关分子模型可以引发炎症小体的激活。一旦被激活，NLRP3炎症小体会马上活化半胱氨酸蛋白酶Caspase-1,活化的Caspas

4、e-1随即开始剪切促炎症因子IL18和IL-1的前体形式使其成熟并开始分泌参与相应的炎症反应。NLRP3炎症小体的激活本身是一种免疫监管行为，可以修复组织损伤，但是需要注意的是它的失调会引发严重的免疫疾病。因此在临床治疗上我们需要平衡炎症小体在自主防御，组织修复和超活化所引起的炎症疾病的关系。目前临床上的主要治疗手段是通过阻断IL-1的活化来达到治疗目的。大量研究表明NLRP3炎症小体的激活最主要的三个因素是钾离子流，溶酶体蛋白酶泄漏和活性氧ROS的积累。而活性氧ROS最主要的来源来自线粒体，最近越来越多的文章证明了线粒体与NLRP3炎症

5、小体活化之间的关系。线粒体自噬可以通过清除积累的损伤线粒体和过多的活性氧ROS来减缓炎症小体的活化。在这篇文章中，我们发现小鼠胚胎成纤维Jnk2基因缺陷型细胞存在过多的细胞自噬活性，这种活性消耗了过多的线粒体自噬转换蛋白p62。p62是装配线粒体自噬的必要蛋白。当Jnk2基因缺陷型细胞遭遇细胞压力或外界刺激时，过少的p62会导致其无法通过诱导线粒体自噬来清理损伤的线粒体，从而积累过多的损伤线粒体以及线粒体损伤积累产生的ROS，引发炎症小体的激活。在内毒素LPS诱导的败血病休克小鼠模型中，腹腔注射LPS会导致Jnk2基因缺陷型小鼠诱发过多的NLRP

6、3炎症小体活性，分泌大量促炎症因子IL18和IL-1从而导致其存活时间显著缩短。总的来说，我们的研究阐述了Jnk2可以通过对线粒体的质量控制来抑制炎症小体超活化的调控机制。在临床上，该调控机制可以为减轻NLRP3炎症小体活化引起的自身性炎症疾病提供潜在的药物靶点。关键词：Jnk2；线粒体自噬；p62；NLRP3炎症小体I浙江理工大学硕士学位论文Jnk2通过调节压力诱导的线粒体自噬抑制NLRP3炎症小体激活Jnk2suppressestheNLRP3inflammasomeactivationthroughregulationofstress-i

7、nducedmitophagyAbstractTheNLRP3inflammasomeknownasamultiproteincomplexeshasbeeninvolvedinawildrangeofdiseasesincludingobesity,Gout,Alzheimer’sdiseasesandautoinflammatory.Pathogen-associatedmolecularpatterns(PAMPs)anddamage-associatedmolecularpatterns(DAMPs)havebeenreportedtoa

8、ctivatetheNLRP3inflammasome.Uponactivation,theNLRP3inflammasomeserve