光谱法和分子模拟研究替尼类药物与生物大分子的相互作用

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4、ertationSubmittedtoZhejiangUniversityofTechnologyforMasterDegreeofScienceCharacterizationofinteractionofbiologicalmacromoleculeswithtinibsSubmittedby:LiuTingtingSupervisor:Prof.ShiJiehuaCollegeofPharmaceuticalScienceZhejiangUniversityofTechnologyHangzhou,P.R.ChinaApril2015光谱法与分子模拟研究替

5、尼类药物与生物大分子的相互作用光谱法和分子模拟研究替尼类药物与生物大分子的相互作用摘要本文通过多种光谱法结合分子模拟研究了吉非替尼与脱氧核糖核酸（DNA）的相互作用以及吉非替尼、拉帕替尼、苏尼替尼与BSA的相互作用，通过宏观光谱实验和微观分子模拟相结合研究替尼类药物与生物大分子的结合模式、结合作用力以及结合前后药物对生物大分子二级结构的影响。在模拟生理环境下通过紫外光谱法、荧光光谱法和粘度法等探讨吉非替尼与小牛胸腺DNA的相互作用。实验结果表明在298K时吉非替尼易结合在DNA的小沟区，且结合常数为6.44×103mol/L；结合作用过程中焓变（ΔH0）和熵变（

6、ΔS0）的符号和大小表明二者主要作用力为范德华力和氢键作用力；圆二色谱结果表明吉非替尼与DNA作用后不会改变B型DNA的二级结构；分子模拟结果表明吉非替尼在与DNA结合前后分子结构有明显的改变，改变后的分子结构能更好的进入DNA分子中，吉非替尼分子结构的灵活可变性在与DNA的相互作用起到了很大的作用。在研究吉非替尼、拉帕替尼及苏尼替尼与牛血清白蛋白（BSA）的相互作用过程中，主要采用了荧光光谱法、同步荧光光谱法、圆二色光谱法和分子模拟法等实验方法。实验结果表明吉非替尼、拉帕替尼和苏尼替尼的加入会导致BSA荧光发生猝灭；并且三种替尼类药物与BSA的结合位点数均为1

7、；药物与BSA作用过程中的焓变（ΔH0）和熵变（ΔS0）表明三种药物与BSA作用过程中的主要作用力均为范德华力和氢键作用力；圆二色谱和同步荧光结果表明三种替尼类药物与BSA结合后不会引起BSA二级结构的改变；荧光竞争结果表明吉非替尼和苏尼替尼结合与保泰松竞争结合BSA的siteI位点，拉帕替尼与布洛芬竞争结合BSA的siteII位点；分子对接的结果从微观水平印证了光谱法得到的结果。关键词：脱氧核糖核酸，牛血清白蛋白，吉非替尼，拉帕替尼，苏尼替尼，光谱法，分子模拟i浙江工业大学硕士学位论文CHARACTERIZATIONOFINTERACTIONOFBIOLOGI

8、CALMACROMOLE