促红细胞生成素衍生肽减轻小鼠心肌缺血再灌注损伤的机制研究

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1、？：ｒ－．分类号＿密级Ｙ＾ＵＤＣ编号，讀；抑入序硕壬学位论文促红细胞生成素衍生肤减轻小黄於肌缺血再灌注巧衔的化制研究Ｈｅｓｕｒ化说ｅ行ｄｅｒｏ化ｃｔｓｍｏｃａｒｄｉａｌａｇａｉｎｓｔｉｓｃｈｅｍｉｃｌｉｘＢｐｐｐｙｒｅｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｕｒ化ｒｏｕｇｈＥＲＫｌ／２ａ化ｗａｙｉｎａｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｐｊｙｐ－＇；起■—？户二－－Ｖ一一－一－－－－＇—、－—．■—－——游伟患１导

2、师巧名刘巧？巧授：、血巧病内科学（屯）专化名巧培养类型学术型■论文巧交日期２０巧年３月南方医科大学２０１２级硕去学位论文促红细胞生成素衍生化减轻小鼠心肌缺血再灌注损伤的机制研究ＨｅｌｉｘＢｓｕｒｆａｃｅｅｔｉｄｅｒｏｆ：ｅｃｔｓｍｏｃａｒｄｉａｌａａｉｎｓｔｉｓｃｈｅｍｉｃｐｐｐｙｇｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙｔｈｒｏｕｇｈＥＲＫｌ／２ｐａｔｈｗａｙｉｎａｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌ课题来源：自选学位申请人游伟导师姓違

3、刘映峰教授＇＇心血管病专业違称内科学）（培养类型学术型培养层次硕击所在学院第二临床医学院答辩委员会主席廖禹林教授答辩委员会委员郭衡山教授邱健教授谭宁教授李公信副教授２０１５年３月２０日广州硕去学位论文化过细胞生成素衍生肪减轻小鼠心肌缺血再灌注损伤的机制硏究硕±研究生：游伟指导老师；刘映峰教授摘要研究背景近年来随着我国人口高龄化、高血压、糖尿病、血脂异常、肥巧、体力活动不足、不合理饮食等冠也病主要危险因素的增加，冠也病的发病率持续上升

4、并呈现年轻化趋势。２０１２年《中国也血管病报告》数据显示；２００２年至２０１１年间我国冠也病死亡率呈上升态势，２０１１年冠也病死亡率在城市为９５．９７／１０万，７５．７２／１０农村为万，并表现为城市高于农村，男性鳥于女性，而急性也肌梗死一作为冠也病最为凶险的种类型也表现出同样的发病趋势。对此如何及时有效的治疗急性屯肌梗死成为降低冠也病病死率、改善预后的关键。。目前认为，早期成功的再灌注治巧是挽救急性缺血也肌的关键再灌注治巧包括溶栓治疗、经皮冠脉介入治巧、冠状动脉旁路移植术，可Ｗ减小也肌梗死

5、面积，改善也肌功能，降低死亡率，成为急性也肌梗死的重要治巧措施。然而，冠状动脉在血供巧速改善的同时可造成严重的也肌损伤，即也肌缺血再灌注损伤（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｓｃｈｅｍｉａｒｅｐｅｒｉＵｓｉｏｎｉｎｕｒ，ＭＩＲＩ，表现为严重的也律失常、内皮ｊｙ）功能障碍、也肌顿抑、细胞死亡等，减少了再灌注血流所带来的获益。因此，如何有效减轻迭种损伤，使再灌注治疗最大获益成为急性也肌梗死治巧的最大挑战。ｅｈ一促红细胞生成素（ｒｙｔｒｏｐｏｉｅｔｉｎ，ＥＰＯ）是种主要由肾脏分泌的糖蛋白激素，因其良

6、好的促进造血功能而广泛应用于临床。近十年来体内外大量的实验Ｉ摘要一证实ＥＰＯ还可作为种保护因子，作用于机体多种组织器官，包括神经系统、必脏、肾脏等，通过减少细胞调亡、抗氧化、抑制炎症反应、促血管生长等发挥、其組织保护作用。其中，ＥＰＯ在也肌梗死屯力衰竭、屯肌缺血再灌注损伤等模型中良好的也肌保护作用更是受到广泛关注。但ＥＰＯ需要大剂量才能发挥姐织保、护作用，会造成对骨髓造血系统的过度刺激，引起红细胞血小板増多，使血液粘度増加、循环阻力増大，增大高血压和血栓形成的风险。近年来几个大型临

7、床研究中，ＥＰＯ因血栓及高血皮等不良反应，使其临床推广受到限制。邸０有两种受体亚型：同源二聚受体（ＥＰ０Ｒ）２和异二聚体复合物＇ＥＰＯＲ－ＣＲ２ｐ。ＥＰＯ的促纽作用是由（ＥＰＯ反）受体介导的，而组织保护效应是由ＥＰＯＲ－Ｃ民受体介导的Ｐ。研究证实，敲除ＰｃＲ基因可完全消除邸０对神经系统及也脏的组织保护作用一ｉｎｅｓ；２００８年Ｂｒ等根据这特点，在与经典的促红受体ＥＰＯＲ２不结合的ｈｅｌｉｘＢ段亲水表面筛选了１１个氨基酸（序列为：（）ＳＳ），合成了螺旋Ｂ表面肤（ｈｅｌｉｘＢｓｕｒｆａｃｅｅ

8、ｔｉｄｅＨＢＳＰ）ＱＥＱＬＥＲＡＬＮｐｐ，，即促红细胞生成素衍生肤，并证实其具有神经组织保护作用而无促进红细胞生成的副作用。ＨＢＳＰ因其良好的临床应用前景而受到广泛关注，其在各种病理生理条件下的作用被广泛研究。有研究显示，ＨＢＳＰ能显著减轻小鼠肾脏缺血再灌注后肾小管上皮细胞损伤程度和洞亡水平－