靶向性铂类抗肿瘤药物的制备及生物活性研究

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1、ｒ溫套雜＊瓷级－：公开－－／＃＇尖礁龜博±学位论文鞭向性钻类抗肿瘤药物的制备及生物活性研究研究生姓名：黄蓉导师姓名：孙柏旺教授申请学化类别工学？±学位授予单位东南大学－－级学科名称材料科学与工程论文答辩日期２０巧年８１０月１日．．＿＿＿二级学科名称生物材輯与组织工涅学位授予Ｈ期２０巧巧月日答辩蚕员会主席朱进巧巧评阅人２０年月日乘兩扛ｆ博击学位论文鞭向性钻类抗肿瘤药物的制备及生物活性研究专业名称：生物材料与姐织工趕研究生姓名：黄蓉导师姓名：孙柏胚教授（

2、３１本论文获国家自然科学基金Ｎｏ．２１３７１０）及国家国际科技合作专项（２０１５ＤＦＧ４２２４０）资助。ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＡＮＤＢＩＯＬＯＧＩＣＡＬ乂ＣＴＩＶＩ了ＹＳＴＵＤＹＯＦＴＡＲＧＥＴＥＤＤＥＬＩＶＥＲＹＦＯＲＰＬＡＴＩＮＵＭＤＲＵＧＳＡＤｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎＳｕｂｍｉｔｅｄ化ＳｏｕｔｈｅａｓｔＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＦｏｒｔｈｅＡｃａｄｅｍｉｃＤｅｒｅｅｏｆＤｏｃｔｏｒｏｆＥｎｉｎｅｅｒｉｎｇｇｇＢＹＨＵＡＮＧＲｏｎｇＳｕｐｅｒｖｉｓｅｄｂｙＰｒｏｆ－ｗａｎ．ＳＵＮ

3、ＢａｉｇＳｃｈｏｏｌｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＣｈｅｍｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＳｏｕｔｈｅａｓｔＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＯｃｔｏｂｅｒ２０１５东南大学学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研充工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加Ｗ标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研巧成果，也不包含为获得东南大学或其它教育机构的学位或证一书而使用过的材料。与我同工作的同志对本研巧所做的任何贡献巧己在论文中作了明确的说明并表示Ｉ谢意。０研巧生签名：葦惠刖月：２

4、１如。目邮东南大学学位论文使用授枚声明东南大学、中国科学技术信息研巧所、国家图书馆有权保留本人所送交学位论文的复印件和电子文档，可ｙ■采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。除在保密期内的保密论文外，允许论文被瓷阅和借阅，可Ｗ公布（包括Ｗ电子信息巧式刊登）论文的全部内容或中、英文摘要等部分内容。论文的公布（包括Ｗ电子信息形式刊登）授权东南大学研究生院办理。研巧生签名：专絮导师签办＿Ｉ边ｆｏ印化＾摘要一癌症，又称恶性肿瘤，是类严重威胁人类生命和健康的重要疾病。Ｗ顺拍、卡钻

5、一和奥沙利错为代表的巧类抗肿瘤药直是恶性肿瘤化疗的首选药物，在肿瘤治疗中占有重要的地位，由于其缺乏。尽管钻类抗肿瘤药物的研发己取得很大进展但对肿瘤细胞的选择性一，仍会带来系列严重的毒副作用。单克隆抗体能特异性识别肿瘤细胞，但其细，，临床上主要是与非特异性的化学药物联合使用胞杀伤能力较低抗肿瘤效果有限。近年来，肿瘤的報向性治疗已成为了肿瘤领域的研究热点。采用化学方法将具有範向性的抗体或抗体片段与具有良好药理活性的小分子钻类抗肿瘤药物进行连接，制备抗体药物，又能高效地杀伤祀细胞，，偶联物，既能格异性的识别肿瘤细胞降低药物的毒副作用

6、从而可Ｗ达到高效低毒的治疗目的。一本论文Ｗ顺错和奧沙利钻为模型药物，设计并制备了两类钻类化合物，类为四价－环己二胺为配基巧化合物，氨基、奋二胺和１１＾２民，氯离子或草酸根离子为离去基一一团，轴向对称引入可用于进步修饰的駿酸根基团。另类为二价钻化合物，氨基和－１Ｒ２Ｒ环己二胺为配基，谷氨酸根离子为离去基团引入氨基，，与溶酿体酶可降解的鄉氨一一－瓜氨酸二狀端引入簇酸根基团酸端相连接，另，用于与祀向载体连接。采用红外－光谱、核磁、质谱及元素分析对化合物进行了结构表征，并采用ＣＣＫ８试剂盒测定了－－－－－化合物对Ｈ种孔腺癌细胞，ＭＣＦ７，

7、ＭＤＡＭＢ２３Ｉ及ＳＫＢＲ３的体外抗肿瘤活性。与ＳＫ－－顺巧和奥沙利祐相比，祐化合物的抗肿瘤活性明显降低，对ＢＲ３细胞几乎不表现出生长抑制作用。ｅｒ２一本论文针对肿瘤细胞表面高度表达的Ｈ抗原，选用商业化抗体曲妥珠单抗作，与上述钻类前体药物进行偶联，制备抗体药物偶联物。采用高效液相色谱为祀向载体、原子吸收光谱、ＢＣＡ试剂盒对偶联物进行鉴定，计算药物／抗体比值。本论文所制备偶４￣７范围巧，为抗体药物偶联物药物／抗体比值的理想数值联物药物／抗体比值均在。采用酶联免疫吸附法（ＥＬＳＳＫ－ＢＲ－３ＩＡ）测定了抗体偶联前后对Ｈｅｒ２抗原和範

8、细胞的亲ＳＫ－－和力变化，并通过美光显微镜观察偶