micro-rna在肿瘤发生发展中的作用

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1、microRNA在肿瘤发生发展中的作用*【摘要】microRNA(miRNA)作为近年来发现的一种非编码RNA,广泛存在于动植物细胞中，与肿瘤和肿瘤干细胞关系密切，功能复杂，通过对靶mRNA的降解或対靶mRNA翻译的阻遏，起到肿瘤抑制或肿瘤促进的作用，本文对此做一综述。【关键词】miRNA,非编码RNA,癌症，肿瘤发生1microRNA简介1.1microRNA的发现和命名microRNA(miRNA)是一类由长约21〜23个核昔酸构成的非编码单链RNA分子，它们广泛存在于动植物细胞屮。miRNA最早于1993年发现，Lee等山在线虫

2、研究屮发现一个小分子RNA：Lin-4O到目前为止，共发现并且确认了超过600种人类miRNA的存在叫除最早发现的Lin-4和Let-7夕卜，英他miRNA都用miR-#-#表示，其中miR表示miRNA,第一个#表示其序号，第二个#表示同一个miRNA基因能够转录出的不同转录本，如miR-6转录出3个miRNA则分别记为miR-6-KmiR-6-2和miR-6-3o1.2miRNA的生物合成与生物学作用在细胞核内，miRNA的基因在RNA转录酶的作用下生成miRNA的原始转录本pri-miRNA,然后pri-miRNA在RNA聚合酶

3、III的作用下，剪切miRNA前体(pre-miRNA)opre-miRNA进一步切割产生成熟的miRNA,发挥下游生物学功能。Pasquinelli等⑸在对线虫的研究中发现，22ntRNA通过与mRNA的3，UTR区不完全互补结合，来抑制该mRNA的翻译。Yekta等⑷在研究屮发现了与Pasquinelli不同的现象，miRNA与靶mRNA完全互补结合，并最终导致了靶mRNA的水解。提示miRNA主要是通过两种机制调节基因表达：对靶mRNA的降解或对靶mRNA翻译的阻遏；采用哪种机制取决于miRNA与靶mRNA的互补程度：若miRN

4、A与mRNA两者完全互补，miRNA就引导靶mRNA的特异性溶解；若两者不完全互补则引起翻译抑制®叫2miRNA与肿瘤2.1有抑癌基因作用的miRNA2.1.1miR-15/miR-16最初认为miRNA抑制肿瘤的原因之一是Cimmino等⑺发现miR-⑸miR-16-1可以通过调节Bcl-2基因诱导凋亡，而且Xia等罔的实验也证实在胃癌SGC7901细胞株中miR-15b/miR-16可以通过调节Bcl-2基因来控制SGC7901细胞株的多药耐受性。但是，Linsley等⑼发现miR-15a/miR-16-1却不能调节Bcl・2,其

5、mRNA和蛋白表达都没有变化，分析其实验结果与Cimmino等和Xia等不同的原因可能在于,miRNA的作用靶位并不保守【⑼,同一miRNA在不同种动物的靶位可能有不同。2.1.2Let-7Reinhart等在线虫屮发现了Let-7,Let-7对于诱导细胞周期的退出和终末分化是非常必要的。作为早期发现的miRNA之一，现阶段对于Le「7已经有了比较多的认识，Let-7缺失将导致细胞不能退出细胞周期，不能分化，这种现象在癌症中很常见。Ras蛋白家族是生物体内信号级联放大系统中的最重要的成分之一，具有原癌基因的活性，通常在肿瘤中表达异常，

6、并与细胞的恶性化倾向有着密切联系，Johnson等2研究发现Let-7家族通过与Ras基因的3，UTR区屮多个Let-7补充位点结合，负向调控Ras信号转导通路。Orlholan等何实验表明Let・7的表达水平在肺癌组织要低于正常肺组织，Let・7a・3前体miRNA可以作为肺癌中的调节性miRNA基因，具有原癌基因的潜能。Akao等冋的研究表明Let-7在结肠癌中也起着肿瘤抑制因子的作用。Takamizawa等〔⑸在143例肺癌患者中发现，Let・7表*国家973项目(2010CB529403)资助冯华达水平显著下降，且其表达水平越

7、低，患者的预后越差；体外细胞培养表明，肺癌细胞中若人工表达Let-7,会使细胞的增殖得到抑制。以上结果均提示，Let・7家族与Ras蛋白家族基因上特异位点结合，调节Ras蛋白表达水平，从而达到抑癌的作用：①Let・7水平下降，Ras蛋白高表达，肿瘤恶性化水平加大；②1纨・7水平上升，Ras蛋白表达减少，抑制癌细胞增殖。2.1.1miR-34/miR-155p53是一种肿瘤抑制基因，在所有恶性肿瘤中，50%以上会出现该基因的突变，这是肿瘤中最常见的遗传学改变。He等［⑹在通过在体外培养细胞中人工扩增表达miR-34发现，miR-34家族

8、(包括miR・34a、miR-34b>miR-34c)的表达增加，会通过p53导致细胞衰老和凋亡，但若miR-34表达降低，又会使p53的肿瘤抑制作用减弱，这提示miR・34家族对于肿瘤的作用是双向的。Gironella