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1、PTEN蛋白的减少和损失的表皮生长因子receptorgene突变的肺癌与自然耐吉(IRESSA)文摘•材料和方法•结果•讨论•引用•确认•数据和表ESSA)、表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TK),抗肿瘤活性的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)设置。然而,在chemotherapy-naive晚期非小细胞肺癌患者,摘要的标准化疗方案未能提高生存。这些结果表明,需要提高靶向疗法的病人选择和组合依据。我们已经识别出的亚种群自然耐吉的腺癌细胞株,并分析了cDNA表达概况、EGFR基因的基因组状态和吉对信号通路的影响在这些细胞系以识别关键机制自然获得耐吉。Gefitinib-resis
2、tant亚种群显示增加一种蛋白激酶磷酸化(不是被吉),PTEN蛋白表达减少和损失的EGFRgene突变与父母相比细胞系。这些一种蛋白激酶和PTEN蛋白表达的差异并不明显的cDNA阵列配置文件。这些数据表明,(1)EGFRgene突变可能可能迷失在一些癌症细胞与其他额外的机制激活一种蛋白激酶,(2)PTEN或药理的重新对这些本构PI3K-Akt-pathway活动可能是一个有吸引力的治疗策略与吉抵抗癌症。关键词:吉,PTEN;一种蛋白激酶;表皮生长因子受体(EGFR)基因;突变;自然阻力因子受体(EGFR)是170kda的蛋白质组成的一个细胞外配体结合域,短跨膜域和胞内域与内在酪氨酸激酶(T
3、K)活动(科恩等,1982;木匠和科恩,1990)。高表达EGFR在各种上皮恶性肿瘤,包括肺癌,已被证明发挥因果作用在疾病进展(Ozanne等,1986;Haeder等,1988)。因此,表皮生长因子受体是一种很有前途的分子治疗目标在不同肿瘤类型,包括肺癌。Gefitinib(IRESSA)3-chloro-4-fluoroanilino7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)喹唑啉)是一种口服EGFR-TK抑制剂,抑制表皮生长因子受体信号(Rusch等,1993;所罗门等,1995)。第一阶段试验的吉耐火材料标准固体肿瘤化疗患者显示良好的耐受性和抗肿瘤活性的证据
4、(轮渡等,2000;Ranson等,2002)。理想(IRESSA剂量评价高级肺癌)1和2是随机二期试验非小细胞肺癌(NSCLC)患者的耐火材料,以铂为基础的化疗。这些试验表明,吉是活跃和一般耐受性良好:反应率分别为11.8%和18.4,分别和主要的毒性是轻度或中度皮疹和腹泻(福冈等,2003;克里斯等人,2003)。完好无损(IRESSANSCLC试验评估联合治疗)1和2三期试验相比一线化疗有或没有吉在晚期非小细胞肺癌患者,并演示了类似的生存结果在治疗武器(Giaccone等,2004;Herbst等,2004)。这些数据表明,改善病人的选择和组合策略所需的最优效用的有针对性的治疗。EG
5、FR-TK吉发挥抗肿瘤活性,但其抗肿瘤活性不显著相关肿瘤细胞表皮生长因子受体表达(贝利等人,2003)。最近,差异之间的频率激活表皮生长因子受体基因突变的可能性吉反应者和nonresponders被报道,这些表皮生长因子受体突变似乎预测敏感指标吉(林奇等,2004;部门等,2004)。我们检查敏感性吉在非小细胞肺癌细胞系使用麻省理工(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)2、溴化5-tetrazolium)细胞增殖测定和识别父母腺癌细胞株,PC9,吉,敏感和两个亚种群,PC9/f9和PC9/f14,耐药。这些潜在的PC9由人工建立转移方法和耐吉因此获得自然,不吉。为了确定
6、额外的关键分子参与吉抵抗,我们分析了档案利用cDNA表达阵列基因和基因组theEGFR地位在父细胞系和亚种群,并分析了吉的影响的下游介质EGF-mediated信号PI3K-Akt和Ras/MEK/较通路(OlayioyeTopof页面材料和方法•材料和方法•结果•讨论•引用•确认•数据和表细胞系MTT测定,我们分析了growth-inhibitory吉对九个非小细胞肺癌细胞株的影响:A549,活性,PC7,PC9,PC9/f9,PC9/f14和PC14腺癌细胞系,Lu65大细胞癌细胞系和LK-2鳞状细胞癌细胞系。PC9/f9(竹中平藏等人,2000)和PC9/f14(Gemma等,200
7、1)是高度转移亚系PC9日本医学院建立了利用人工转移的方法。为了阐明耐吉的潜在机制,我们评估cDNA表达吉阻力概要文件和他们的关系。我们还专门检查的影响摘要PI3K-Akt和Ras/MEK/较通路PC9,PC9/f9和PC9/f14细胞。药物和生长抑制试验斯利康,曼切斯菲尔德,英国和溶解在二甲亚砜(DMSO)的体外研究。我们使用了colourimetric利用MTT测定(四唑染色试验)研究活动的吉非小细胞肺癌细胞系(Mo
