普瑞巴林药理学性质与临床应用的研究

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1、普瑞巴林药理学性质与临床应用的研究简介2003年8月由辉瑞（Pfizer）公司在美国提出注册申请，用于抗惊厥以及辅助治疗部分性癫痫发作。2004年在英国和德国上市，临床用于局部性癫痫发作的辅助治疗，随后又用于治疗糖尿病性神经痛（DPN）和带状疱疹病毒感染后引起的神经痛（PHN）。2004年12月，美国FDA批准PGB作为治疗DPN和PHN的药物上市，是美国和欧洲认证用于治疗2种疾病的首个药物。不仅如此,2007年6月普瑞巴林还被美国FDA批准成为首个治疗纤维肌痛综合症的药物。理化性质药代动力学临床应用合成方法作用机制主要内容理化性质普瑞巴林(Pregabalin，PGB)是神经递质

2、氨基丁酸(GABA)的类似物。化学名为(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸,分子式为C8H17NO2,相对分子质量为159.23，性状为白色结晶性粉末，易溶于水作用机制普瑞巴林是抑制性神经递质GABA的结构类似物，但它与GABAA和GABAB受体的亲和力较弱，在体内不会代谢为GABA或者GABA受体的拮抗剂,因此也不影响GABA的吸收或降解。普瑞巴林与突触前神经元的电压门控性钙通道(VGCC)的α2-σ亚单位结合,从而导致谷氨酸和去甲肾上腺素等神经递质释放减少。由于神经疼痛、癫痫和焦虑症等疾病与神经元过度兴奋、神经递质释放增加有关，普瑞巴林能够有效抑制该过程,从而产生治疗作用。药代动

3、力学不同剂量普瑞巴林的口服生物利用度均为90%以上,并且与剂量无关。普瑞巴林的吸收部位主要在结肠近端,给药后约1h达峰浓度。吸收不受其饱和度的限制，为线性药代动力学模型普瑞巴林不经肝脏代谢，不与血浆蛋白结合。由肾脏排泄，98％以原形经尿排泄。普瑞巴林的清除与肌酐清除相当。对于肾功能受损的患者，其清除率下降。合成方法利用手性拆分试剂不对称催化剂进行去对称反应手性源途径利用不对称合成利用手性拆分试剂利用手性拆分试剂对反应过程中某一化合物进行拆分，得到或最后得到目标产物。以γ-异丁基戊二酸酐为中间体进行拆分合成普瑞巴林以Michael加成为关键步骤合成消旋普瑞巴林不对称催化剂进行去对称反

4、应对于普瑞巴林的合成，主要是利用对戊二酸酐的去对称化反应。Hamrsak等报道了一种方便的立体选择性合成普瑞巴林的方法.其关键步骤为奎宁介入的3-异丁基戊二酸酐与肉桂醇之间的去对称化反应。该法缺点是使用等物质的量的奎宁。在近些年的研究中报道了分别用奎尼丁、奎宁衍生物，特别是磺酰胺的奎宁衍生物介入去对称化反应，可以提高产品收率。手性源途径合成目标产物此法不需拆分或手性配体，成本低。Izquierdo等以亚异丙基保护的D-甘露醇糖为起始原料，立体选择性合成普瑞巴林的制备方法。该过程使用价格低廉且购买得到的甘露醇为原料，经过10步高产率的化学转换，最终合成了目标产物，总收率为28%，缺点

5、为反应步骤较长。Wu等研究了一种以S-(＋)-亮氨酸为起始原料合成普瑞巴林的方法。该方法无需经过拆分就能得到普瑞巴林，并且具有反应原料易得、反应条件温和，反应收率高的优点。利用不对称合成利用手性辅基诱导的对映选择性合成普瑞巴林。Rodriguez等以Witting试剂和(S)-α-苯乙胺为原料,经亲核取代、Witting反应和酰化得到烯胺，经立体选择性自由基环化反应,再经Birch还原和KOH水解得到普瑞巴林。催化不对称合成，按类型可以分不对称氢化反应、不对称Michael加成反应以及氰醇化反应临床应用神经病理性疼痛局部发作性癫痫广泛性焦虑障碍神经病理性疼痛神经病理性疼痛主要由于神

6、经系统的原发性损伤或功能障碍产生疼痛。其发病机制复杂，目前认为可能与异位神经冲动的形成、异位神经传导、中枢致敏、去抑制作用、神经免疫机制和神经结构改变等相关。普瑞巴林可用于治疗带状疱疹神经痛、糖尿病性神经痛、纤维肌痛综合症、复杂区域性疼痛综合症和三叉神经痛等神经病理性疼痛的治疗。带状疱疹神经痛带状疱疹神经痛(PHN)是由水痘-带状疱疹病毒引起，以局部神经受损及其所支配的皮肤黏膜上发生疱疹或丘疹，并伴明显神经痛为主要表现的急性疱疹性病毒性皮肤病。VanSeventer等评估了使用普瑞巴林75、150、300mg/d和安慰剂的PHN患者之间疗效和安全性的差别。和安慰剂相比，普瑞巴林有明

7、显的镇痛作用，且疗效呈剂量依赖性。同时不良反应发生率低，患者耐受性良好。糖尿病性神经痛糖尿病性神经痛(DPN)是糖尿病最常见的并发症之一，可发生在躯体任何神经。症状特征为自发性、顽固性剧痛、弥散而持续、可长达数周至数月、也可发作性加剧。Richter等对246例糖尿病性神经痛患者的研究表明，每日服用普瑞巴林600mg可有效减轻患者疼痛、改善睡眠、提高患者的生活质量。与安慰剂相比，普瑞巴林在减少DPN相关性疼痛和安全性方面均表现出良好的效果。纤维肌痛综合症纤维肌痛综合症