普瑞巴林合成方法的研究进展

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1、第4I卷，第5期安徽化工Vo1．41，No．5112015年10月ANHUICHEMICALINDUSTRY0ct．2015儿普瑞巴林合成方法的研究进展赵侣钦，谷倩倩，肖书倩，吴一舟，郝剑，冯乙巳(合肥工业大学化学与化工学院，安徽合肥230009)摘要：普瑞巴林作为一种新型^y一氨基丁酸受体拮抗剂，用于外周神经痛的治疗、部分癫痫发作的辅助治疗以及糖尿病性外周神经病引起的疼痛及疱疹后神经痛的治疗。对其合成方法进行综述，重点介绍外消旋化合物的拆分制备和不对称合成制备，并介绍了一些不对称合成的新方法，同时对普瑞巴林的合成前景进行了展望。关键词：普

2、瑞巴林；手性拆分；不对称合成doi：10．3969~．issn．1008-553X．2015．05．004中图分类号：R971．6文献标识码：A文章编号：1008—553X(2015)05—0011-09普瑞巴林(Pregabalin，1)是一种新型^y一氨基丁酸普瑞巴林结构中具有一个手性中心，临床使用的是(GABA)受体拮抗剂，由美国Pfizer公司开发，并于2004具有药理活性的S型构型，因此如何得到s型异构体是年在英国上市。其化学名称为(3s)一3一氨甲基一5一甲基合成普瑞巴林的关键。文献报道的普瑞巴林的合成方法己酸，商品名为Lyri

3、ea，结构式如图1所示。普瑞巴林是主要分为四类：对外消旋化合物的拆分制备、不对称合一种白色晶体，水溶性强，脂溶性差，但其在中枢神经系成制备、手性源途径合成制备以及去对称化反应制备。统的活性很高，易于通过血脑屏障达到大脑和脊髓的作本文着重介绍了对外消旋化合物的拆分制备和不对称用靶点，具有抗癫痫镇痛及抗焦虑作用，属于抗癫痫类合成制备，同时介绍了一些不对称合成的新方法。药物lll。目前，普瑞巴林主要用于外周神经痛的治疗、部1外消旋化合物的拆分制备分癫痫发作的辅助治疗以及糖尿病性外周神经病引起外消旋化合物的拆分方法可分为化学拆分法和动的疼痛及带状疱

4、疹后神经痛的治疗。其与开发于上世纪力学拆分法。化学拆分法是将外消旋体与一种纯的手性90年代且同属于GABA的3位烷基取代物的加巴喷丁试剂作用生成两种理化性质不同的非对映异构体。通常相比，具备更多的优势：在辅助治疗部分癫痫发作的利用二者溶解性的差异，将两种非对映异构体分开，得应用中，普瑞巴林的抗惊厥作用更强、副作用更小并且到纯的左旋体或右旋体。手性拆分试剂的选择是本法的使用剂量低、服用次数少，同时兼具抗焦虑作用用；在用关键，但本法的最高收率也只能达到50％，因此在原料于带状疱疹后神经痛的治疗中，普瑞巴林疗效与加巴喷利用率上存在不可避免的缺陷。

5、动力学拆分是底物外消丁相当，但其一级消除动力学的特点使血浆药物浓度具旋化和对映体拆分同时进行的过程，底物的一种对映体有可控性，在治疗安全性上更优于加巴喷丁嘲；在用作缓连续外消旋化，最终实现构型翻转。动力学拆分可以克服化学拆分法最高收率只有50％的缺点，使底物理论上解术后急性疼痛的镇痛药物时，普瑞巴林的药代动力学全部转化为单一光学对映体【lol，在环保和原子经济方面更具优势，这主要是由于加巴喷丁口服给药吸收缓慢，具有深远的意义f1“。23h血浆浓度达峰值，药代动力学呈非线性，因此服药1．1化学拆分法后的药代动力学无法预测，血药浓度不能随药物剂

6、量增1．1．1以S一(+)一扁桃酸为拆分剂的拆分法加而增高【ll。综上所述，普瑞巴林具有广阔的市场应用前本法由Grote等[21于1996年报道，首先由异戊醛2景，可作为加巴喷丁的代换产品。与丙二酸二乙酯3缩合得到化合物4，之后4与氰化钾发生Mieheal加成、水解和脱羧得到化合物6，后经催化＼＼]／NH2加氢制得消旋的普瑞巴林7，最后由(s)一(+)一扁桃酸拆。~COOH分得到普瑞巴林的s型异构体1。本法收率不高，且用1到了剧毒的KCN，但目前广泛使用的还是此方法。收稿日期：2015—04—20作者简介：赵偶钦(1993一)，女，在校本科

7、生，15255191003，563262928@q【{．c0m；通讯联系人：谷倩倩(1992一)，女，在校本科生，15695659958，1269640609@qq．eom。12总第197期2015年第5期(第41卷)安徽化工COOEtCOOEt。＼／＼CHO—＼c。。Etco24resolution＼＼rCOOEt、／^丫八COOEtwith(+)～mandelic、／／＼NH2IL、、‘＼ICNacidNH2COOH67lScheme1另一种是以异戊醛和丙二酸单乙酯钾盐为起始原化剂氯化三乙基苄铵(TEBAc)作用下进行Michael加成

8、料I1]J，在DMAP催化下经Doebner—Knoevenagel反应生得到9，再经碱水解、加氢还原得到普瑞巴林的消旋体，成5一甲基一2一己烯酸乙酯8，8与硝基甲烷在相转移催最