(基础医学)医学遗传学第8章线粒体疾病的遗传

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1、第八章线粒体疾病的遗传InheritanceofMitochondraildiseases第一节人类线粒体基因组线粒体含有DNA分子，被称为人类第25号染色体，是细胞核以外含有遗传信息和表达系统的细胞器，其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗传。1981年Anderson等人完成了人类线粒体基因组的全部核苷酸序列的测定。第一节人类线粒体基因组线粒体基因组是人类基因组的重要组成部分全长16569bp不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状双链分重链和轻链重链（H链）富含鸟嘌呤，轻链（L链）富含胞嘧啶。第一节人类线粒体基因组mtDNA分为编码区与非编码区编码区为保守序列，不

2、同种系间75%的核苷酸具同源性编码区包括37个基因：2个基因编码线粒体核糖体的rRNA（16S、12S）22个基因编码线粒体中的tRNA13个基因编码与线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）有关的蛋白质第一节人类线粒体基因组3个为构成细胞色素c氧化酶（COX）复合体（复合体Ⅳ）催化活性中心的亚单位（COXⅠ、COXⅡ和COXⅢ）2个为ATP合酶复合体（复合体Ⅴ）F0部分的2个亚基（A6和A8）7个为NADH-CoQ还原酶复合体（复合体Ⅰ）的亚基（ND1、ND2、ND3、ND4L、ND4、ND5和ND6）1个编码的结构蛋白质为CoQH2-细胞色素c还原酶复合体（复合体Ⅲ）中细

3、胞色素b的亚基第一节人类线粒体基因组mtDNA仅编码13种，绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于核DNA（nuclearDNA，nDNA）编码，在细胞质中合成后，经特定转运方式进入线粒体。mtDNA基因的表达受nDNA的制约，线粒体氧化磷酸酶化系统的组装和维护需要nDNA和mtDNA的协调，二者共同作用参与机体代谢调节线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组和核基因组两套遗传系统共同控制mtDNA有两段非编码区:1、控制区（D-环区或D-loop）是mtDNA基因组中进化速率最高、最具多态的区域，分为高变区Ⅰ和高变区Ⅱ；控制区是mtDNA变化最

4、复杂,是其作为研究人类系统进化、人群迁移历史的一个很有用的遗传标记的内在原因。2、L链复制起始区第一节人类线粒体基因组mtDNA可进行半保留复制，其H链复制的起始点（OH）与L链复制起始点（OL）相隔2/3个mtDNA。复制起始于L链的转录启动子，首先以L链为模板合成一段RNA作为H链复制的引物，在DNA聚合酶作用下，复制一条互补的H链，取代亲代H链与L链互补。被置换的亲代H链保持单链状态，这段发生置换的区域称为置换环或D环，故此种DNA复制方式称D-环复制。第一节人类线粒体基因组与核基因转录比较，mtDNA的转录有以下特点：①两条链均有编码功能②两条链从D-环区的启

5、动子处同时开始以相同速率转录，L链按顺时针方向转录，H链按逆时针方向转录③mtDNA的基因之间无终止子④tRNA基因通常位于mRNA基因和rRNA基因之间⑤mtDNA的遗传密码与nDNA不完全相同⑥线粒体中的tRNA兼用性较强第二节线粒体基因的突变突变类型:一、点突变二、大片段重组三、mtDNA数量减少四、mtDNA突变的修复mtDNA突变率比nDNA高10～20倍①mtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域②mtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合③mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由

6、基中，极易受氧化损伤④mtDNA复制频率较高，复制时不对称⑤缺乏有效的DNA损伤修复能力第三节线粒体疾病的遗传特点一、母系遗传在精卵结合时，卵母细胞拥有上百万拷贝的mtDNA，而精子中只有很少的线粒体，受精时几乎不进入受精卵，因此，受精卵中的线粒体DNA几乎全都来自于卵子，来源于精子的mtDNA对表型无明显作用，这种双亲信息的不等量表现决定了线粒体遗传病的传递方式不符合孟德尔遗传，而是表现为母系遗传（maternalinheritance），即母亲将mtDNA传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。二、遗传瓶颈（geneticbottleneck

7、）线粒体遗传病mtDNA在有丝和减数分裂期间要经过复制分离，使数目从100000骤减到10～100个，如保留下来的线粒体碰巧携带某种突变基因，则在此后的线粒体扩增（10000左右个）中，得以放大，提高患病的风险。第三节线粒体疾病的遗传二、异质性同质性（homoplasmy）：同一组织或细胞中的mtDNA分子都是一致的。异质性（heteroplasmy）：由于mtDNA发生突变，导致一个细胞内同时存在野生型mtDNA和突变型mtDNA。野生型mtDNA对突变型mtDNA有保护和补偿作用，因此，mtDNA突变时并不立即产生严重后果。第三节线粒体疾病的遗传