水溶性头孢羟氨苄药物微粒超临界流体制备技术研究

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1、万方数据第51卷第2期2011年3月大连理工大学学报JournalofDalianUniversityofTechnologyV01．51。No．2M盯．201，_---●--_士k毫化学化工、动力工程tA蒂帚帚帚帚帝蒂帚蒂黍文章编号：1000—8608(2011)02·0169—05水溶性头孢羟氨苄药物微粒超临界流体制备技术研究刘学武“，蒋静智h2，李志义1，夏远景1(1。大连理工大学流体与粉体工程研究设计所。辽宁大连116024I2．河北科技大学机械电子工程学院，河北石家庄050000)摘要：以头孢羟氨苄·水+乙醇一二氯化碳系统为研

2、究对象。利用超临界流体膨胀减压过程成功制备出了水溶性药物头孢羟氨苄的超细微粒，测定了混合器压力和温度、进液速率、溶液浓度对微粒形态、粒径和粒径分布的影响．实验结果表明：选用水+乙醇做溶剂，在适合的操作参数下可制备出粒径在l～3p．m适于吸入武给药的头孢羟氨苄超细微粒，且大部分微粒形态呈完整的球形，各因素对微粒粒径及粒径分布均有不同程度的影响，其中混合器压力影响蕞明显；微粒粒径及粒径分布可通过改变操作参数进行控制．最佳的操作参数为混合器压力14MPa、温度60℃、溶液浓度4rag／mL、进液速率3mL／min，在此条件下。可获得最小粒径和

3、粒径分布的水溶性超细微粒．关键词：水溶性药物；头孢羟氨苄；吸入武给药；超临界流体膨胀减压过程中图分类号：TQ029文献标志码：A0引言吸人式气溶胶给药方式能够使药物直接作用于呼吸道黏膜及黏膜下受体，使药物迅速发挥局部及整体疗效，比口服或全身给药见效快、用药量少、疗效高、副作用小，且无胃肠道降解作用和肝首过效应，因此，制备适于吸人式给药的超细药物粉体受到众多研究者的关注[1~3]．近年来，人们根据超临界流体的特性开发了一些超临界流体技术，这些技术在制备适于气溶胶给药的超细粉体方面展示了广阔的应用前景，超临界溶液快速膨胀(RESS)过程[I

4、]和超临界反溶剂(SAS)过程【53由于其本身的特点而受到广泛关注．这两种过程制得的微粒粒径小、分布均匀，分散效果较好且大部分微粒粒径处于气溶胶给药的粒径范围内．但是许多水溶性药物在CO：中的溶解度极低使RESS过程难以实现对水溶性药物的超细化处理；而水难溶于超临界COz使SAS过程在制备水溶性药物微粒时也受到限制．最近，李志义等[6]提出了一种超临界流体膨胀减压(supercriticalfluidexpansiondepressurization，简称SFED)过程，该过程以水为主要溶剂，先将固体药物溶于水中形成药物溶液，然后在一定

5、温度、压力下将超临界Coz充分溶于该药物水溶液形成“固一液一超临界流体”三元混合物，再将该混合物通过喷嘴分散成微小液滴，由于喷嘴的快速膨胀减压，液滴中的超临界CO。和水迅速“气化”，炸裂成更小的雾滴，由于加热气体的引入，雾滴快速干燥，药物即以超细微粒的形式快速析出．该过程特别适合水溶性药物的超细化处理．本文以临床应用较为普遍的水溶性抗生素药物头孢羟氨苄(简称CD)为模型材料，考察利用该过程制备CD超细微粒的可能性，以单因素影响实验测定过程参数对微粒粒径、粒径分布和形态的影响，确定最佳的工艺条件．1实验装置，材料和方法1．1实验装置SFE

6、D过程实验装置流程示意图如图1所示．它包括3条管线，分别输送CO：、药物溶液和收稿日期。2009-02-25·修四日期，2011-01—20．基金项目。国家自然科学蕈金资助项目(30400571)I辽宁省自然科学基金资助项目(20032123)I中央高校基本科研业务费专项资金资助项目I河北省高等学校科学技术研究青年基金资助项目．作奢简介l刘学武。(1974一)．男．博士．副教授。E-mailIliuxuewu@dlut．edu．cm万方数据170大连理工大学学报第51卷热N：．首先CO：经压缩机压缩、水浴加热后，被送人混合器．达到一定的

7、压力后，将配制好的药物溶液经平流泵加压也送人该混合器，在混合器内与C0：充分混合，处于超临界状态的CO：快速溶于液体溶液中形成超临界流体一药物一溶剂一三元混合物，该混合物通过喷嘴雾化喷人析出器内，经过快速的减压膨胀产生许多细小的雾滴．同时将被加热的N：引入析出器内干燥这些细小的雾滴，药物微粒析出，在析出器的底部用烧结板收集这些微粒．透过烧结板的气态混合物(N：、CO。、辅助溶剂蒸汽、水蒸气)进人冷凝器，水蒸气和辅助溶剂蒸汽被冷凝下来，残余的混合气体(Nz、C02)由转子流量计来测定其总流量后排空．6lC02气瓶；2隔膜压缩泵，3溶液容器

8、；4平流泵；5混合器；6水浴；7N2气瓶；8热交换器；9析出器；10分离器；1l冷凝器；12转子流量计圈1SFED过程装置示意囹‘Fig．1SchematicdiagramoftheSFEDprocessa