胃癌FHIT基因异常、EBV感染及其相关性的研究

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1、中国医科大学博士学位论文胃癌FHIT基因异常、EBV感染及其相关性的研究姓名：徐蕾申请学位级别：博士专业：肿瘤学指导教师：辛彦2003.4.1胃癌FHIT基因异常、EBV感染及其相关性的研究中文摘要目的检测胃癌FHIT基因的杂和性缺失和微卫星不稳定性，探讨其与胃癌}瓷床病理特{歪懿关系。检测簿癌孛FHIT蘩因转家本及其产物鳇表达，检测胃癌中EBV的感染情况及其与胃癌FHIT基因异常的关系，探讨胃癌发生发震酶分子撬潮。方法应震PCR法检淡50铡髯癌孛FHIT基IN4个簸翌星建点D3S1300、D3S4103、D3S1234、D3S1481的杂和性缺失和微卫

2、星不稳定性。应用巢式RT—PCR法检浏30镶篱癌中FHIT基因熬转录本，Western杂交法检溅lO例胃癌中Fhit蛋白的表达情况。应用PCR法检测50例胃癌中EBV的感染馕瑰。结果霉瘗组织孛FHIT基因杂秘性缺失的平均频率势32．4％，频率最高的位点为D3S4103(43．6％)。所检测的标本中在4个位点上都存在不同程度的杂纛彀缺失。篱瘗缀织孛强疆基医微翌星苓稳定的平鹭频率鸯26。4％，频率最高的位点为D3S1300(36．8％)。其中11例标本检测出2个或2个以上镶点酶徽卫星苓稳定。FHIT基因的杂霖健浃失≮霉癌的Bormann分型、组织学类型、La

3、uren分型、淋巴结转移均无显著相关。FHIT基因的杂帮性缺失与霉癌酶漫澜深度燕著裰关，胃癌穿透浆膜缓的LOH辩性率显著高于未穿透浆膜组(73．5％vs37．5％，P

4、7％)。其中5例检测到小于500bp的转录本，l例检测到整个转录本缺失。3例胃癌组织中同时检测到正常大小的转录本(3／11，27．2％)。选择出现异常转录本的2例胃癌标本测序，结果显示：1例大小约450bp的异常转录本缺失FHIT外显子5—7，缺失长度297bp，使外显子4，8间融合；另1例大小约350bp的异常转录本缺失FHIT外显子4—7，缺失长度389bp，使外显子3，8问融合。所有缺失的起始处均为外显子的连接部位。4／10(40．0％)的胃癌标本Fhit蛋白表达缺失或降低。50例胃癌中EBV阳性5例(5／50，10％)。5例EBV阳性的胃癌有3例

5、为低分化伴有淋巴结转移的晚期胃癌；1例为中分化伴有淋巴结转移的晚期胃癌。I例为低分化伴有淋巴结转移的中期胃癌。5例EBV阳性胃癌中在4个微卫星位点出现杂和性缺失，频率依次为D3S4103(4／5)、D3S1300(3／5)、D3S1481(2／5)、D3S1234(2／5)。在3个位点上出现微卫星不稳定，为D3S1300(1／5)、D3S1481(1／5)和D3S1234(1／5)。4例EBV阳性胃癌存在FHIT基因的异常转录本。结论FHIT基因的杂和性缺失和微卫星不稳定均在不同程度上反映了胃癌基因组的不稳定性，并参与了胃癌的发生及发展。FIIIT基因的

6、杂和性缺失与胃癌的浸润深度密切相关，FHIT基因的微卫星不稳定和淋巴结转移密切相关。提示FHIT基因的微卫星不稳定主要参与胃癌的发生及其早期阶段，而杂和性缺失则对胃癌的发展演变起重要作用。胃癌中存在FHIT基因的异常转录本，以外显子缺失为主。FHIT基因及其产物mt蛋白的缺失在胃癌的发生发展中起重要的作用。’胃癌中存在EBV感染，EBV阳性胃癌·2·中额发FHtT基嚣豹象积缝缺失纛徽卫星不稳定，弗多霓FHIT爨困麴异誊转录本，掇示EBV感染可能通过弓l超FHIT基因的异常而导致褥粘膜上皮缨鼹癌变。本研究为深入探讨FHIT基因的辫常与胃癌细胞的恶性生物学行

7、为及簿瘗发生发震辩分子执镂掇供了一鎏薪懿线索，EBV感染与FHIT基因雾常相关燕系的研究也为深入探讨其与胃癌的致病机铺挺供了新的科举依据。，关键词：胃癌；FHlT基闵；杂和性缺失／LOH微卫艨不稳定／MI；Ep—stein—Barrvirus／EBV；RT—PCR；Western杂交·3·AbnormalityofFI-IITgeneandEBVinfectioningastriccancerObjectiveTodetectLossofheterozygosity(LOH)andmicrosatelliteinstabilities(MI)ofFHIT

8、geneanditsrelationshipwiththeclinicalpat