环氧合酶2选择性抑制剂对胆管癌细胞增殖的抑制作用

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1、华中科技大学博士学位论文环氧合酶-2选择性抑制剂对胆管癌细胞增殖的抑制作用姓名：吴高松申请学位级别：博士专业：外科学、普外指导教师：邹声泉2003.4.1华中科技大学同济医学院博士学位论文·摘要环氧合酶一2选择性抑制剂对胆管癌细胞增殖的抑制作用中文摘要，f环氧合酶是花生四烯酸代谢的关键限速酶，有两种基因型。结构型基因环氧《合酶1为“看家基因”，在人体中的表达保持相对稳定：诱导型基因环氧合酶一2是非甾体类抗炎药的靶基因，可被缺氧、损伤、炎症等多种因素诱导产生，引起炎症部位前列腺素含量增加，促进炎症反应和组织损伤。近年来研究表明，环氧合酶一2不仅是炎症反应的中心环节，而且在很多肿瘤组织中表达上调，

2、与肿瘤的发生与发展有关。流行病学研究也发现，长期服用环氧合酶抑制剂——阿斯匹林或其它非甾体类抗炎药的人群胃、肠癌及肺癌发生率降低。环氧合酶一2选择性抑制剂因其安全性和有效性正被试图用作某些肿瘤的化学预防和辅助治疗药物，环氧合酶一2选择性抑制剂Celecoxib在鼠多种肿瘤模型中有预防肿瘤发生作用。Celecoxib(Celebrex“)已通过美国食品与药品管理局批准上市，成为市场上第一个环氧合酶一2选择性抑制剂，用于治疗类风湿性关节炎，最近又通过批准用于治疗癌前期疾病——家族性结肠息肉病，这给肿瘤的化学预防带来了希望。胆管癌发病率在全球都有递增趋势，目前还没有理想的治疗方法，寻找一种安全、有效

3、的药物用于胆管癌高危人群的化学预防从而防止胆管癌的发生极为重要。胆管癌发病的高危因素有胆管结石、原发性硬化性胆管炎、先天性胆管扩张症(特别是行囊肿肠管吻合术后)以及中华支睾吸虫感染、慢性炎性肠病等。我们发现，在这些因素中有一个共同的环节：即慢性损伤和慢性炎症。因为环氧合酶一2是炎症反应的中心环节又参与多种人类肿瘤的发生与发展，因此我们提出一个假说：胆管癌的发生与发展通过环氧合酶一2途径，抑制环氧合酶一2基因的表达可以预防和治疗胆管癌。为证实这一假说，我们分以下四个部分作了～些研究。等刍卜华中科技大学同济医学院博士学位论文一摘要第一部分环氧合酶一2基因及环氧合酶一2蛋白在胆管癌中的表达，，目的1

4、．研究环氧合酶～1及环氧合酶～宣强白在胆管癌组织、癌旁胆管组织及正常胆管组织中的表达，探讨环氧合酶基因与胆管癌发生与发展的关系。2．检测环氧合酶～2基因与环氧合酶一2蛋白在人胆管癌细胞和人正常胆管细胞中的表达。材料与方法1．应用免疫组织化学sABc法检测56例胆管癌组织、31例癌旁胆管组织和6例正常胆管组织中环氧合酶一l和环氧合酶一2蛋白的表达情况，并结合临床病理指标进行分析。2．应用免疫细胞化学SABC法检测两株人胆管癌细胞(QBc一939和SK-Cha一1)、16例原代培养人胆管癌细胞和6例原代培养人正常胆管细胞中环氧合酶一2蛋白的表达情况。3．应用逆转录聚合酶链式反应技术检测两株人胆管癌

5、细胞(QBC一939和sK-cha_1)、16例原代培养人胆管癌细胞和6例原代培养人正常胆管细胞中环氧合酶一2mRNA的表达情况。4．应用蛋白印迹法检测两株人胆管癌细胞(QBC-939和sK-cha_1)、16例原代培养人胆管癌细胞和6例原代培养人正常胆管细胞中环氧合酶一2蛋白表达水平。结果1．环氧合酶一l在胆管癌组织、癌旁胆管组织及正常胆管组织中的阳性表达率分别为96％(54／56)、94％(29／31)和100％(6／6)，三者两两比较差异均无显著性(P>O．05)，胆管癌组织中环氧合酶一1的表达在临床病理指标间的差异均无显著性(P>0．05)。2．环氧合酶一2在胆管癌组织、癌旁胆管组织及

6、正常胆管组织中的阳性表达率分别为86％(48／56)、3996(12／31)和O％(0／6)，三者之间的差异均有极显著性意义(P<0，01)。华中科技大学同济医学院博士学位论文·摘要3．胆管癌组织中环氧合酶一2表达阳性率在不同肿瘤分化程度及是否有淋巴结或远处转移中的差异有显著性(尸

7、为阴性。5．逆转录聚合酶链式反应技术检测QBC一939细胞和SK—Cha-1细胞中环氧合酶一2mRNA表达均为阳性；16例原代培养人胆管癌细胞中14例(88％)阳性，2例阴性：6例原代培养人正常胆管细胞中环氧合酶-2mRNA均为阴性。6．蛋白印迹法检测QBC-939细胞和SK-Cba-I细胞中环氧合酶一2蛋白表达均为阳性；16例原代培养人胆管癌细胞中14例(88％)阳性，2例阴性；6例原代培养人正