IKs复极储备在兔急性心肌缺血再灌注及慢性心肌缺血模型中的机制研究

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1、中山大学硕士学位论文Ib复极储备在兔急性心肌缺血再灌注及慢性心肌缺血模型中的机制研究Il(s复极储备在兔急性心肌缺血再灌注及慢性心肌缺血模型中的机制研究专业：心血管内科硕士研究生：郭晓刚导师：高修仁教授中山大学附属第一医院广州(510080)中文摘要1．背景II(s(缓慢激活的延迟整流钾电流Slowlyactivateddelayedrectifierpotassiumcurrent，Kv7．1)在动作电位的中晚期达到电流峰值，与I心(ERGI)和IKI(Kit2．x)构成人类以及多种哺乳动物心室肌细胞细胞复极的主要电流。IKs通道是典型的电压门控离子通道，由KCN

2、QI(又称KvLQTI)基因编码的Q亚基与KCNEI编码的p亚基minK构成。Q亚基(成孔亚单位)有6个跨膜结构域(TMD)，形成1个跨膜孔道；每4个Q亚基与24个D亚基共同构成功能完整的离子通道。IKs通道的动力学状态仅有激活(Activation)和去激活(Deactivation)，其缓慢激活，开放后具有外向整流作用，失活极为缓慢或缺乏失活状态(Inactivation)。心室肌细胞Il(S电流的动力学特性、分布密度存在明显的物种差异及心肌区域性差异。IKs电流受调节的主要方式包括1)编码基因的变异。先天性长QT综合征(CongenitalLQTS)中LQTI

3、型、LQT5型RW综合征及JLN综合征(JervellandLange-NielsenSyndrome)涉及编码基因的突变；2)蛋白质水平磷酸化、糖基化等修饰以及泛素化降解，其中cAMP．PKA通路介导的蛋白磷酸化是p肾上腺素能激动调节I如电流的主要方式；3)非特异性及特异性阻断药物或激动药物，如苯二氮卓类(Benzodiazepines)的L768，673和色原脘醇类(Chromanols)；4)细胞内外电解质水平的改变等。由此可见影响IKs电流功能的因素可以涉及基因、mRNA表达、蛋白质合成、修饰、折叠、转运及组装和离子通道动力学等多个环节；它中山大学硕士学位论

4、文k复极储备在兔急性心肌缺血再灌注及慢性心肌缺血模型中的机制研究们可以单独或者共同出现于某些疾病状态，如先天性或者获得性长QT综合征、心肌肥厚、缺血性心脏重构、慢性充血性心衰、病态窦房结综合征和完全性房室传导组织等严重的缓慢心律失常、各种原因所致的电解质水平紊乱等。DanRoden在1998年首先提出复极储备(Repolarizaitonreserve)概念，指的是正常的复极过程是多种外向钾电流共同构成，生理状态下往往以一种主要离子流来完成复极，与其他次要钾电流的复极潜能共同构成完善的复极储备；部分钾离子电流因药物阻断或者病理状态受损，并不一定导致复极时程明显的延长

5、。13肾上腺素能调节IKr和I融电流的功能互补及先天性长QT综合征的条件性致恶性心律失常特征均提供了良好的佐证。急性心肌缺血再灌注时室性心律失常主要发生在再灌注30min内，该期间离子通道因血供恢复而处于不稳定不均衡的回复过程。而此期间动作电位时程的延长，可能与多种复极电流的恢复异常有关。探究此期间IKS电流的恢复特点具潜在意义，这将回答I融电流的复极储备功能是否在再灌注过程中发挥重要作用，将为寻找缺血再灌注心律失常的新治疗靶点提供事实依据。已有动物实验发现慢性缺血缺氧可以抑制KCNQl和KCNEI的mRNA表达、抑制Il(s电流。但IKs通道受到缺血缺氧的影响在蛋

6、白质水平未得到证实，包括蛋白质转运、装配及降解等多方面的机制均有待阐明。2．目的2．1探究急性心肌缺血再灌注期间心室肌IKs电流的恢复特点及其复极储备功能是否在缺血再灌注中发挥重要作用；2．2探索慢性缺血缺氧对心室肌细胞KCNQl和KCNE!的mRNA和蛋白质表达的调节，以及对IKs复极储备的影响。3．材料与方法3．1第一部分选取健康新西兰大白兔36只按照是否接受缺血再灌注处理和II(s阻断剂处理，完全随机分为3组：IRC组(缺血再灌注对照组、n=15)、IRB组(缺血再灌注Il(s阻断组、n=15)、SOB组(假手术IKs阻断组、n-6)。缺血再灌注通过结¨中山大

7、学硕士学位论文Ib复极储备在兔急性心肌缺血再灌注及慢性心肌缺血模型中的机制研究扎与松解冠状动脉左室支实现。IKs阻断通过持续静脉滴注L-768，673实现。全程记录标准II导联体表心电图，双极接触单相动作电位电极测量心外膜多部位及多时点动作电位变化。盲法分析数据，比较各组之间MAP形态、MAPD90／60／30、室性心律失常的差异。3．2第二部分选取健康新西兰大白兔56只完全随机分为6组：H2组(缺血恢复2天组：心肌缺血20min后恢复再灌注并存活2天，n--q0)，12组(心梗2天组：心肌梗死处理后存活2天，n=10)，C2组(2天对照组：假手术处理后存活2天