作用于心血管系统离子通道的药物(制药）

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1、第24章作用于心血管系统离子通道的药物1.心血管系统离子通道2.作用于心血管系统离子通道的药物第一节.心血管系统离子通道一.离子通道研究简史电压钳：直接测定膜电流并分析电流的离子成分Hodgkin&keens,1963NobelPrize膜片钳：记录膜离子单通道电流，可用于直径较小细胞Neher&Sakmann,1991NobelPrize2离子通道(ionchannel)：是细胞膜上的一种特殊整合蛋白，对某些离子能选择通透，是细胞生物电活动的基础。研究离子通道的意义：研究膜离子通道的通透机制及各种药物选择性作用于药物的机制，对阐明：

2、细胞生物电现象(心电、脑电、肌电、胃肠电图）；疾病的发生原因；疾病的防治有重要意义。34二.离子通道的分类、特性及生理功能（一）分类门控离子通道类别开启/关闭影响因素命名依据备注电压门控～膜电位变化以最容易通过的离子命名，如钠、钾、钙离子通道决定细胞兴奋性、不应期、传导性化学门控～(配体门控~)递质与通道蛋白分子上的结合位点结合递质或受体机械门控～机械牵拉激活主要见于触觉和听觉感受器非门控离子通道：背景/漏通道5（二）特性基本特性：（1）离子选择性（selective）：通道对离子大小的选择性及电荷选择性（2）门控性（gating）静

3、息态；激活态；失活态（3）通透性（permeation）基本功能：产生细胞生物电现象，与细胞兴奋性直接相关。（三）功能6离子通道的特性：激活activation失活inactivation复活reactivation静息关闭（R）closedrestingstate开放（O）openedstate失活关闭（I）closedinactivestate电压依赖性离子通道的三种状态7心肌细胞膜电位离子基础0期：去极快Na内流1期：快速复极化期：K＋外流2期：缓慢复极化期（平台期）：Ca2+内流，K＋外流3期：快速复极化末期：K＋外流4期：静

4、息期：排Na＋、Ca2+，回摄K＋8S6S1S2S3S4S5NC细胞外细胞内PNCPPPPD1D2D3D4细胞外细胞内一.电压门控的离子通道的分子结构与功能关系电压门控的钠、钙通道电压感受器（voltagesensor）α亚基S4：主导S5~S6:P区9电压门控钠通道钠通道：选择性允许Na＋跨膜通过，主要功能是维持细胞膜兴奋性及其传导。（内向）主要分布：心房肌、心室肌细胞和希普系统特征：（1）电压依赖性：去极化达一定水平被激活，产生内向钠电流（INa）；达到最大效应后，通道完全失活而闸门关闭（2）激活和失活速度快：1ms，10ms（3

5、）有特异性激活剂和阻滞剂：激活剂:树蛙毒素（batrachotoxin，BTX);木藜芦毒素grayanotoxin,GTX阻滞剂:河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）和蛤蚌毒素（saxitoxin，STX)10心肌类钠通道分类持久（慢）钠通道瞬时（快）钠通道所需电压较低高失活速度慢快参与动作电位时程动作电位的2相平台期引起电位的0期去极化对TTX、利多卡因和奎尼丁的敏感浓度低浓度高浓度11（三）电压门控钙通道1.钙通道特征（1）电压依赖性：去极化时通道开放所需电压在各类通道不同（2）激活速度缓慢（20~30ms)（3）对离子

6、选择性较低：正常状态下能选择性通透Ca2+，细胞外[Ca2+]下降时，也允许Na+通过是调节细胞内Ca2+浓度的主要途径。12钙调控理论Ca2+内流：leaksystem;VDC/ROC;Na+/Ca2+exchangeCa2+释放：以Ca2+释Ca；IP3途径Ca2+pump:plasmicmembrane;SRmembrane132.钙通道分类分类分布特点L型(long-lasting～，DHPs敏感）各种可兴奋细胞作用持续时间长，激活电压高，电导较大T型（transient～）心脏传导组织激活电压低，迅速失活；调节心脏自律性和血

7、管张力N型（Neuronal～）中枢神经系统的神经元和突触部位与神经递质的释放和神经终端去极化过程有关P型（Pukinje～）小脑的普肯耶细胞；大脑Q型小脑颗粒细胞、海马三角细胞、脊髓中间神经元R型神经细胞14L-型钙通道CaL二氢吡啶类（DHPs）钙通道阻滞剂选择性阻滞此类钙通道，又称DHPs敏感的钙通道。（1）L-型钙电流是影响心脏兴奋-收缩耦联及血管舒缩的关键环节（2）心脏窦房结的自律性和房室结的传导性也依赖于CaL15（四）电压门控钾通道目前发现的亚型最多、作用最复杂的一类离子通道。广泛分布于骨骼肌、神经、心脏、血管、气管、胃

8、肠道、血液及腺体。在调节细胞的膜电位和兴奋性以及平滑肌舒缩活动中起重要作用。16钾通道电流分类组成&分布作用瞬时外向~Ito（transientoutwardK+channelcurrent)Ito1：非Ca依赖性Ito