多功能PLGA微粒式人工抗原提呈细胞对肿瘤的主动免疫治疗

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1、学校代码：10286分类号：R392密级：公开UDC：610学号：149236多功能PLGA微粒式人工抗原提呈细胞对肿瘤的主动免疫治疗研究生姓名：张雷导师姓名：沈传来申请学位类别医学博士学位授予单位东南大学一级学科名称基础医学论文答辩日期2018年6月4日二级学科名称免疫学学位授予日期2018年6月20日答辩委员会主席周光炎评阅人盲审2018年6月5日.博士学位论文多功能PLGA微粒式人工抗原提呈细胞对肿瘤的主动免疫治疗专业名称：免疫学研究生姓名：张雷导师姓名：沈传来本论文获国家自然科学基金面上项目（81372448）和

2、江苏省普通高校研究生科研创新计划资助项目（KYLX15_0176）资助。Tumoractiveimmunotherapybymultipotentartificialantigen-presentingcellsbasedonPLGAmicroparticleADissertationSubmittedtoSoutheastUniversityFortheAcademicDegreeofDoctorofScienceBYZHANGLeiSupervisedbyProf.SHENChuan-laiMedicalSchool

3、SoutheastUniversityMay2018东南大学学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人己经发表或撰写过的研宄成果，一也不包含为获得东南大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示了谢意。？：研究生签名：」Ｊ期ｆ／东南大学学位论文使用授权声明《）》东南大学、国家图书馆、中国学术期刊（光盘

4、版电子杂志社、中国科学技术信息研究所有限公司、万方数据电子出版社、北京万方数据股份有限公司有权保留本人所送交学位论文的复印件和电子文档。本人电子文转的内容和纸质论文的，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文一内容相致，允许论文被查阅和借阅，可以公布（包括以电子信息形。除在保密期内的保密论文外）授式刊登、英文摘要等部分内容。论文的公布（包括以电子信息形式刊登）论文的全部内容或中权东南大学研究生院办理。研宄生签名：导师答产东南大学博士学位论文多功能PLGA微粒式人工抗原提呈细胞对肿瘤的主动免疫

5、治疗【中文摘要】人工抗原提呈细胞（Artificialantigen-presentingcells,aAPCs）在T细胞扩增及肿瘤免疫治疗中发挥重要作用。按照载体类型不同，aAPCs可分二类：一类是细胞性载体的aAPCs，即通过多基因转染载体细胞，如3T3，K562和果蝇细胞等，使其表达相应的peptide/MHC复合体（pMHC）分子和共刺激分子；第二类是非细胞性载体的aAPCs。常用载体有磁珠，聚苯乙烯胶乳微球，外泌体和脂质体等，人工制备的pMHC分子和共刺激分子等被共价偶联在载体表面。本室和其他研究者的诸多体内观

6、察性研究已证实，静态表面载体的非细胞型aAPCs具有较强的靶向活化和扩增抗原特异性T细胞的能力，在对肿瘤等疾病的主动免疫治疗方面具有潜在应用价值。但是，以往的aAPCs设计只是在表面携带2或3种免疫分子；研究尚未涉及体内作用机制和运行规律；而且所用载体多为磁珠、聚苯乙烯胶乳微球等材料，不能在体内生物降解，不适于临床应用。为此，本课题在前期基础上拟进一步探讨aAPCs的体内作用机制，并全面改造和优化aAPCs系统。（1）选用聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）微粒做载体，可在体内生物降解，组织相容性高，无毒性，以适应人体使用

7、。（2）在微粒内部混合包裹IL-2、IL-15、CCL21以及CTLA-4和PD-1的封闭性抗体，通过旁分泌方式刺激多信号通路，以趋化募集和活化T细胞，并封闭抑制性信号通路。（3）在微粒表面联合吸附两种pMHC多聚体、CD28和4-1BB单抗、CD2单抗以及CD47分子，为T细胞活化提供多抗原信号、共刺激信号和粘附分子，同时为微粒提供抗吞噬分子。我们将研制该多抗原表位、高仿生、适用于人体的多功能PLGA微粒式人工抗原提呈细胞（MaAPCs），探讨其对黑色素皮下瘤模型鼠的疗效和体内的作用机制、时空分布以及与免疫细胞的接触规

8、律、对整体免疫功能的影响和可能引起的毒副作用等，以期为肿瘤疾病提供一种新的、高能的抗原特异性主动免疫疗法。研究目的：研究装载11种免疫分子的MaAPCs在体内外扩增肿瘤抗原特异性T细胞及抑制肿瘤生长的能力，并探讨其体内作用机制。I中文摘要研究方法及结果:1、内部包裹蛋白分子的表面功能化PLGA微粒（PLGA-MPs）