多功能人工抗原提呈细胞联合香菇多糖诱导抗肿瘤主动免疫反应的研究

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1、代码：10286分类号：R392密级：公开UDC：616_学号：142899多功能人工抗原提呈细胞联合香菇多糖诱导抗肿瘤主动免疫反应的研究研究生姓名：汪礼敏导师姓名：沈传来教授申请学位类别医学硕士学位授予单位东南大学一级学科名称基础医学论文答辩日期2018年06月04日二级学科名称免疫学学位授予日期2018年06月20日答辩委员会主席周光炎评阅人王立新侯亚义2018年06月05日硕士学位论文多功能人工抗原提呈细胞联合香菇多糖诱导抗肿瘤主动免疫反应的研究专业名称:免疫学研究生姓名:汪礼敏导师姓名:沈

2、传来教授本文受国家自然科学基金面上项目（81372448）和东南大学大学生创新训练计划项目（201841032）资助。Combinationoflentinanandmultipotentartificialantigen-presentingcellinducesanti-tumoractiveimmuneresponsesAThesisSubmittedtoSoutheastUniversityFortheAcademicDegreeofMasterofScienceBYLiminWangSu

3、pervisedbyProfessorChuanlaiShenMedicalSchoolSoutheastUniversityApril2018．＞＇＇、，东南大学学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得东南大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作

4、了明确的说明并表示了谢意。研究生签名：曰乙〇丨“夕＿期：东南大学学位论文使用授权声明东南大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆、《中国学术期刊（光盘版）》电子杂志社、万方数据电子出版社有限公司、北京万方数据股份有限公司有权保留本人所送交学位论文的复印件和电子文档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。除在保密期内的保密论文外，允许论文被查阅和借阅，可以公布（包括以电子信息形式刊登）论文的全部内容或中、英文摘要等部分内容。

5、论文的公布（包括以电子信息形式刊登）授权东南大学研究生院办理。－、研究生签名１／：續师签名－拍：Ｉ中文摘要多功能人工抗原提呈细胞联合香菇多糖诱导抗肿瘤主动免疫反应的研究[中文摘要]人工抗原提呈细胞（Artificialantigen-presentingcells，aAPCs）在T细胞扩增及肿瘤免疫治疗中发挥重要作用。按照载体类型不同，aAPCs可分细胞性载体和非细胞性载体等两类。本室和其他研究者的诸多体内观察性研究已证实，静态表面载体的非细胞型aAPCs具有较强的靶向活化和扩增

6、抗原特异性T细胞的能力，在对肿瘤等疾病的主动免疫治疗方面具有潜在应用价值。但是，以往的aAPCs设计只是在表面携带2或3种免疫分子；而且所用载体多为磁珠、聚苯乙烯胶乳微球等材料，不能在体内生物降解，不适于临床应用。为此，本研究在前期基础上进一步改造和优化aAPCs系统。研究目的：探讨以可生物降解材料为载体的多功能人工抗原提呈细胞诱导抗肿瘤特异性主动免疫反应的能力及其与香菇多糖联合应用在小鼠抗肿瘤中的协同效应。研究方法：用可生物降解的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）微球作载体，表面负载bH-2K/

7、TRP2180-188-Ig二聚体以及anti-CD28单抗，内部包裹IL-2以及anti-CTLA-4封闭性抗体，制备表面提呈与旁分泌功能相结合的aAPCs，以小鼠黑色素瘤皮下植瘤为模型，经尾静脉三次注射，研究该aAPCs诱导抗肿瘤特异性主动免疫反应的能力，并进一步与传统免疫增强剂和非特异性抗癌药物香菇多糖联合应用，观察肿瘤生长和免疫反应。主要结果：（1）成功制备装载四种免疫分子的多功能aAPCs，具有正确表型和持续的缓释能力；（2）aAPCs经血液循环可到达全身多脏器，滞留24h左右，能有效促

8、进载+瘤鼠体内TRP2180–188特异性CD8T细胞的扩增和向肿瘤组织浸润，刺激CTL的特异性杀瘤细胞活性，并有效抑制肿瘤生长，延长荷瘤小鼠生存期；(3)该多功能aAPCs的抗肿瘤能力明显高于传统的携带两种信号的aAPCs，并且IL-2和anti-CTLA-4的旁分泌具有明显的协同抗瘤效应；（4）该aAPCs与香菇多糖的联合给药能明显抑制移植瘤的生长，延长载瘤鼠的中位生存期，并使外周血、脾脏和肿瘤组织局部的T细胞频率和TRP2180-188表位特异性CTL细胞频率大幅提高，同时明