阿魏酸哌嗪对单侧输尿管梗阻大鼠肾间质纤维化的保护作用

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1、中文摘要阿魏酸呱嗓对单侧输尿管梗阻大鼠肾间质纤维化的保护作用摘要目的:研究阿魏酸呱嗦(新型非肤类内皮素受体拮抗剂)对单侧输尿管梗阻(UUO)大鼠肾间质纤维化是否有抑制作用及其肾脏保护作用的可能机制口方法:75只清洁级雄性SD大鼠，随机分为UUO组、Sham组(假手术组)、PF组(阿魏酸呱嗦组)、ACEI组(依那普利组)、PF+ACEI组(阿魏酸呱嗦十依那普利组)共五组，在无菌条件下行左侧输尿管结扎术。Sham组开腹后，分离出左侧输尿管，但不结扎，其余步骤相同。术前2日开始，分别给予阿魏酸呱嗓(50mg

2、/Kg/d)，依那普利(l0mg/Kg/d)，阿魏酸呱嗦(50mg/Kg/d)+依那普利(l0mg/Kg/d)，溶于适量生理盐水中灌胃(每日一次)，UUO组和Sham组分别给予等量生理盐水灌胃。在术后第3.7和14天放血处死动物。取出左侧肾脏，电子天平称重，计算肾重与体重之比，利用比色分光光度计测量肾组织中轻脯氨酸的含量，换算出胶原(ug)/'肾重(mg)之比。(经脯氨酸占胶原蛋白总氨基酸组成的12.7%，而其它蛋白质不含或只含极少量的TI脯氨酸)。免疫组化法检测肾间质中转化生长因子-R1(TGF-0

3、1)、金属蛋白酶组织抑制物一1(TIMP-1)、血管内皮生长因子(VEGF)、骨形成蛋白-7(BMP-7).CD34的分布与表达，并进行病理图象分析，计算阳性面积比率。以CD34作为肾组织中肾小管周围毛细血管(PTC)的标记，计数肾小管周围毛细血管指数(peritubular中文摘要capillaryindex,PCI)o结果:①肾组织病理及胶原含量的变化:UUO术后，结扎侧肾脏肿大，肾盂肾盏扩大，肾实质变薄，肾重明显减轻。从第7天起，UUO组肾重与体重之比较Sham组出现统计学意义(4.1510.3

4、8vs4.8110.34),10-',p<0.05，而各治疗组至第14天与Sham组相比才出现统计学意义，p<0.05，但与U0组同时间点相比均无统计学意义，p>0.05。光镜下，’肾脏逐渐出现肾小管扩张及萎缩，肾间质单核细胞浸润，由皮髓交界处开始逐渐出现间质纤维化，而肾小球无明显病理变化。UUO术后，各治疗组和UUO组肾组织内胶原含量逐渐增加，较Sham组从第3天起出现统计学意义，p<0.05。各治疗组均抑制了胶原含量的增加，其中联合用药组起效最早，与UUO组相比从第7天起出现统计学意义(93.48

5、士23.52vs135.60士19.83)ug/mg，而PF组和ACEI组则从第14天才出现统计学意义，P<0.05.②肾间质中促纤维化因子(TGF-01,TIMP-1)的表达:UUO组和PF组术后第3天即可见到TGF-01表达上调，较Sham组有统计学意义，p<0.05，而ACEI组和PF+ACEl组TGF-01的升高趋势被抑制，较Sham组第7天才出现统计学意义，P<0.05。各治疗组与UUO组相比均从第7天开始出现统计学意义，ACEI组和ACEI+PF组的抑制作用被保持到第14天，p<0.05，

6、但至第14天时，阿魏酸呱嗦对TGF-01的抑制则无统计学意义，p>0.05oTGF-01的阳性面积与肾组织胶原蛋白的含量明显正相关，r--0.663,p<0.001。从UUO术后第3天起，各治疗组和UUO组TIMP-1的表达面积己明显增加，与Sham组相比差异有统计学意义，p<0.05.ACEI组和ACEI十PF组对TIMP-1的抑制作用起效较早，较UUO组从第3z中文摘要天起即有统计学意义，而PF组起效较晚，第7天才出现统云}·学意义，p<0.05。且至第14天联合用药组抑制作用更为显著，较PF组和

7、ACEI组差异有统计学意义，p值均<0.05.TIMP-1的阳性面积与肾组织中胶原蛋白的含量明显正相关，r=0.721,p<0.001.③‘肾间质中抗纤维化因子(BMP-7)的表达:UUO术后第3天起，UUO组和各治疗组BMP-7的表达即开始下降，与Sham组相比有统计学意义，p<0.05。依那普利及阿魏酸呱嗦+依那普利明显抑制了BMP-7的下降，较UUO组从第7天开始出现统计学意义，‘p<0.05。阿魏酸呱嗓虽延缓了BMP-7的下调，但各时间点均无统计学意义，p>0.05.BMP-7的阳性面积与肾组

8、织中胶原蛋白的含量明显负相关，r=-0.682,p<0.001，与TGF-01的阳性面积明显负相关，二一0.841,p<0.0010④肾间质微血管的变化:UUO术后PCI逐渐降低，从第3天起，UUO组与Sham组相比有统计学意义，(20.35士2.26vs23.44士1.90)p<0.05。各治疗组均延缓了PCI降低的趋势，其中ACEI组和ACEI十PF组作用较明显，至第14天较Sham组差异才出现统计学意义，而与UUO组相比较，从第3天起即出现统计学意