化合物晶形专利权利要求的表征及保护范围探讨

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1、化合物晶形专利权利要求的表征及保护范围探讨化合物晶形专利权利要求的表征及保护范围探讨中国药科大学知识产权管理办公室周和平一、前言　　对药物晶形的研究，已不仅仅是为了修饰与改进药物的某些性质，更重要的是形成无止境的延长市场保护的专利链。“从化合物专利，到多晶型物、制剂、代谢物、用途和超纯物专利。这些专利常常是一个接一个，当前一个专利要到期时，后一个专利就出现了。使得权利人享有超过专利保护期20的市场独占权”（摘自：“AbuseofRightHolder”Wednesday,June25,200308:00ISTDGShah）。这些专利常被指责为用“微小而含糊”的变化来延

2、长原创药的专利寿命，使原创药公司不断地从老产品中获取利益，从而药物价格居高不下，同时削弱了研发新药的动力（摘译：EGAPressRelease，TangledPatentLinkagesReducePharmaceuticalInnovation.1July2004）。　　化合物晶形专利数量在药品专利中所占比例不断上升，成为延长药品专利保护的重要手段，其相关判例直接冲击企业研发、专利申请和诉讼策略，对我国化学原料药研究、生产尤其是出口的影响日渐增加。本文依据化合物晶形的性质，对权利要求中表征化合物晶形的物理参数类型进行归纳。参照中美药典对化合物晶形X-衍射数据记录的规

3、定，着重分析权利要求中化合物晶形的X-衍射数据的表征方式，列举美国司法实践中有关晶形专利的若干判例，并探讨X-衍射数据限定化合物晶形的专利权利要求的保护范围。二、多晶型物与晶形的含义及性质1．多晶型物与晶形的含义　　化合物均可以两种或多种结晶状态存在，此为物质的本能。结构相同的分子，结晶成不同的固体形式，称“polymorph”，译为同质多晶型、同质异像体、多晶型物、多晶形、多形体或多晶型物，等等。当涉及一个具体结晶形式时，常称“crystalform”，译为晶形、结晶形式或晶型。本文将前者统称“多晶型物”，后者统称“晶形”，以便叙述。2．多晶型物的理化性质　　分子结

4、构相同但晶形不同时，有可能具有不同的生物利用度、溶解度、溶解速率、化学物理稳定性、熔点、颜色、可滤性、密度和流动性。有些多晶型物由于形状或吸湿性而难于制成制剂。例如：针状结晶因带很多静电，从而显得非常粘。上世纪八十年代后期，由于仿制药晶形不同而导致其溶解度和生物利用度都比原研药差、以至于因无疗效造成事故之后，美国FDA对于药物活性成份的形式、形状、粒度分布要求非常严格。3．多晶型物的有益效果新晶形独特的理化性质赋予其各种效果。不过，并非每一种新晶形都具有独特的理化性质，并带来意想不到的有益效果的。所以，有美国律师认为：新的多晶形无须意想不到的性质就具有创造性，因为本领

5、域技术人员不能预测结构、性质以及如何制备一个新的晶形。而日本专利代理人认为：“新结晶型的物理性质与公知化合物不同，例如吸湿性、稳定性等物性，或生物有效性等生理特性，与公知化合物相比具有优点时，则承认其创造性”（摘自：《化学和生物技术技术申请文件的撰写与阅读》第2版，第116页，[日]渡边睦雄著，知识产权出版社）。我国专利界认为“已知化合物的不同物理形式与已知化合物本身具有相同的用途，只是新的物理形式可能改善了化合物的某些性能，如溶解性、稳定性、与某种物质的相容性等，当物理形式的改变给已知化合物带来意想不到效果时，就能满足专利法关于创造性的规定”（摘自：《医药及生物领域

6、发明专利申请文件的撰写与审查》第275页，张清奎主编，知识产权出版社）。4．多晶型物是组合物　　一般认为，多晶型物是一种组合物（HowardW.Levine，JenniferS.Swan：《美国专利法与多形体》），即多晶型物由多种晶形组成。5．多晶型物具有从不稳定向较稳定形式转变的必然倾向　　多晶型物具有从不太稳定向较稳定形式转变的倾向。该转变率取决于各种晶形活化能以及自由能的差异（AMaureenRouhi,C&ENWashington，“TheRightStuff”Chemical&EngineeringNews:Monday24thFebruary2003）。　

7、　多晶型物从不太稳定状态向较稳定状态转变的这一趋势是绝对的。所谓“较稳定状态”的形成，可以是多晶型物中的不稳定晶形向稳定晶形转变，稳定晶形在多晶型物中的百分比不断增加，不稳定晶形逐渐减少甚至消失。笔者推测是否有可能由多晶型物中二种或二种以上的不同晶形组配，达到一定比例或者动态平衡后，使形成的多晶形物稳定。　　多晶型物中的不稳定晶形向较稳定晶形的这种转变的程度，即是全部转变，还是部分转变，是转变为另一种较稳定晶形，还是转变为若干种相对稳定的晶形，完全取决于该化合物本质属性和外界条件。所述外界条件包括溶剂、温度、湿度、压力、光、电、磁场等。所有外界条件恒