凋亡信号和免疫微环境对树突状细胞的免疫调控作用

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1、凋亡信号和免疫微环境对树突状细胞的免疫调控作用(中文摘要)免疫自稳是免疫应答的最重要的特征之一，它保证了免疫应答的自限性，即当外来病原体或者抗原被机体清除后，免疫应答会逐渐减弱直至恢复至免疫系统的静息状态，以维持机体的相对的平衡，这提示机体必然存在相应的正负反馈调节机制来实现这一功能。在免疫应答过程中，抗原递呈细胞发挥着桥梁的作用，连接着外来的抗原的识别和相应的效应细胞的应答。而树突状细胞(Dendriticcells，DC)是目前已知的功能最强的专职抗原递呈细胞，具有直接刺激初始T细胞增殖的独特功能。它们主要以非成熟状态存在于非淋巴组织内，此时，获取抗原是其主要功能。当外界的病原微生物或

2、其它异物侵入机体，DC获取抗原，迁移至外周免疫器官中．在此过程中，DC获得成熟，主要表现为抗原摄取能力降低，而抗原递呈功能增强。在外周免疫器官中，DC将抗原递呈给T细胞，从而激发免疫应答。根据机体的免疫自稳的原则，DC不可能持续地活化T细胞，那么，完成了抗原递呈功能的DC，其最终命运是怎样的呢?目前的研究表明，DC在活化T细胞的同时，亦受到来自于T细胞的作用，引起自身的凋亡，以有效地下调免疫应答。目前普遍认为，成熟DC在完成抗原提呈功能而激活T细胞之后，通过自身发生凋亡而实现免疫负向调控。但是，由于免疫应答都是在外周免疫器官的微环境中进行的，而免疫微环境由基质细胞和细胞外基质组成，含有众多

3、的膜分子和可溶性的细胞因子，因此，外周免疫器官特殊的微环境在为免疫应答的进行提供良好条件的同时，也必将对参与免疫应答的细胞的功能状态和命运有所调节。因此，脱离基质微环境的影响而研究和谈论免疫细胞在应答后的命运归宿，所得到的结论不可能反映在体的真实情况。有实验证实，在不需要外来细胞因子的作用下，脾脏基质长期培养体系(LTC)中，可诱导造血前体细胞产生DC样细胞，具有DC的形态和功能。也有研究发现，肺部、脑组织和肾脏内的DC在微环境的作用下，其功能发生变化，成为具有调节性作用的DC，我们以前的实验也证明，用来源于脾脏的内皮型基质细胞ESSC来模拟免疫微环境，将成熟DC与其共培养后，成熟DC获得

4、了继续增殖的能力，而且，其功能也发生了质的变化，由原来的刺激T细胞增殖变成只能诱导T细胞活化而不能刺激其增殖，而且可以抑制成熟DC诱导的T细胞的增殖。这提示免疫微环境对于DC的分化发育和功能具有很强的调节功能。细胞凋亡是细胞维持机体内环境稳定的机制之一，一旦细胞凋亡发生异常，机体将发生肿瘤、自身免疫性疾病等等。也有实验证明，不同器官的微环境或者通过基质细胞表面的分子或者通过分泌的可溶性因子，有助于不同类型的细胞免于凋亡(其实，实验中仅仅是观察对于细胞凋亡的预防作用)·比如，胸腺的上皮细胞可以抑制皮质激素引起的胸腺细胞2墨三垩墨丕兰堡主茎堡丝兰一一．——的凋亡，骨髓的基质细胞可以通过分泌CX

5、CLl2与慢性B细胞淋巴瘤表面的CXCR4作用而阻止B细胞的凋亡，表达的血小板内皮细胞黏附分子．1(PECAM-1)和ⅥA·4使造血前体细胞免于凋亡，基质细胞可以阻止1L．2撤退性T细胞塌亡，1FN-p参与其中，肺部的戌纤维细胞可以通过PGE2依赖的方式抑制活化诱导的T细胞死亡。这些研究表明，器官微环境在保护细胞免于凋亡方面发挥了重要的作用。但是，到目前为止，尚来见免疫微环境对已经发生凋亡的免疫细胞的调节作用。根据我们以往的工作基础以及免疫器官微环境对免疫应答的可能调控作用，我们推测，尽管有实验证实DC在发挥完功能后发生凋亡，免疫微环境可能会对凋亡的DC发挥调节作用，从而使DC抵抗凋亡或者

6、不易于发生凋亡，也因此与DC的体内数量极少但功能强大的特性相适应。为了研究在免疫微环境中DC的命运，我们利用本室建立的来源子小鼠脾脏的基质细胞ESSC模拟体内的微环境，建立在免疫应答过程中DC凋亡的模型，然后将凋亡的DC利用分选流式细胞仪接种至预先铺好ESSC的培养板中，观察DC的各种生物学性状的变化。我们的实验结果显示，体外用远远超过体内可能情况的大剂量的LPS加上CHX处理DC，或者将DC与抗原特异性T细胞共培养，或者用IFN7与抗MHCII类分子抗体处理DC，都可以诱导DC凋亡。利用A．nnexinV／Je-1／7AAD(或AnncxinVfR．123／7AM3)标记，可以将凋亡DC

7、分为早、中、晚三期，Annex．inV+R1236'吐7A．AD‘为早期凋亡DC，Armexin扩R123””7AAD-为中期凋亡DC，而Annex．inV+R123⋯7AAD+为晚期凋亡DC。利用分选流式细胞仪分别将其分选至内皮样基质细胞ESSC单层细胞上或含有GM．CSF／IL．4的培养基后，结果发现，凋亡早期的DC在含有GM-CSF肛一的培养基中就可以重新存活，但凋亡中晚期的DC在含有GM-CSF／IL-4的培养基