制药用水系统的典型风险与评估-张功臣

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1、制药用水系统的典型风险与评估PhilipZhang张功臣制药行业专家药监局&ISPE讲师+8613661406752质量与风险QualityandRisk质量源于设计，风险源于认知。----Philipzhang张功臣2运营卓越•制药用水是生物制药生产工艺中最为重要的原料与清洗用水。中国制造生物医药2025产业运营卓越OperationExcellence节能减排措施3制药用水系统设计核心DesignConcept质量源于设计防止微生物繁殖防止颗粒物污染制药用水系统的核心理念4工艺流程图ProcessFlowDiagram生物类药物Biopha

2、rmaceuticalProducts5目录Index1死角的定义、风险与认知2流速的设计、风险与认知3锻件与铸件的风险与认知4换热器加工工艺的风险与认知5维护/保养的意义与认知6死角死角检查是系统进行安装确认（IQ）时的一项重要内容。在制药用水系统中，任何死角的存在均可能导致整个系统的污染。死角过大所带来的风险主要如下：（1）为微生物繁殖提供了“温床”并导致“生物膜”的形成，引起微生物指标、TOC指标或内毒素指标超标，导致水质指标不符合药典要求；（2）系统消毒或灭菌不彻底导致的二次微生物污染；（3）系统清洗不彻底导致的二次颗粒物污染或产品交叉

3、污染。因此，中国2010版GMP要求“管道的设计和安装应避免死角、盲管”。7死角衡量一个洁净管道系统工程公司的技术水平高度，可以从其理解“死角”的认知开始。8死角•什么是死角？•超过3D一定就是死角吗？•为什么DN25隔膜阀与U型弯不能用卡接？•TOC取样阀采用DN15设计，为什么不存在死角？•为什么大家都用3D来进行死角衡量？9死角《ASMEBPE》规定：“死角”是指当管路或容器使用时，能导致产品污染的区域Deadleg:anareaofentrapmentinavesselorpipingrunthatcouldleadtocontamin

4、ationoftheproduct.死角量化定义来自于《ASMEBPE》规范，该定义明确规定：L是指“流动侧主管网内壁到支路盲板（或用点阀门中心）的距离”，D是指“非流动侧支路管道的内径”。10死角的消毒验证（L<3D）11死角的清洁验证（L<3D）12死角的控制手段短焊隔膜阀流通式传感器NA接口13使用点取样的死角控制14目录Index1死角的定义、风险与认知2流速的设计、风险与认知3锻件与铸件的风险与认知4换热器加工工艺的风险与认知5维护/保养的意义与认知15流速的作用16流速的设计17流速制药用水系统设计流速是指泵出口主管网处的实际流速。

5、为保证系统管网的运行安全，工程上建议最大设计流速不超过3.5m/s，以2~3.5m/s为宜。设计流速可通过泵体流量与主管网管径之间的比例关系换算获得。回水流速为回水流量传感器监控的流速，通常参考ISPE规范（不低于3ft/s）进行考虑，采用不低于1m/s进行调试确认，例如，可设定在1.1-1.2m/s。出于工程上的考虑，如果可能，不论任何情况，都建议回水流速处于1m/s之上。当系统处于如下三个工况时，回水流速可以低于1m/s，但必须保证处于湍流状态（可按大于0.5-0.6m/s进行设定）：1.短时间最大峰值用量时；（具体多短合适，以验证阶段水质

6、变化情况为准）2.连续巴氏消毒状态（例如高温WFI分配系统）3.连续臭氧消毒状态（例如常温PW/HPW/WFI分配系统）18流速对照表（1m/s）当系统存在回水端变径时，回水端1m/s需采用泵出口端管径进行折算。19目录Index1死角的定义、风险与认知2流速的设计、风险与认知3锻件与铸件的风险与认知4换热器加工工艺的风险与认知5维护/保养的意义与认知20质量与风险QualityandRisk中国制药工程的误区：ASMEBPE/ISPE等规范对于红锈/钝化的研究与数据是基于锻造组件的系统，不是基于铸造组件。例如Cr/Fe>1.0，钝化层>1.5

7、nm，红锈开始产生的平均时间6个月等等。21锻造与铸造铸造工艺锻造工艺•通过锻造能消除金属在冶炼过程中产生的铸态疏松等缺陷，优化微观组织结构；同时，由于保存了完整的金属流线，316L材料锻件的机械性能与抗腐蚀性能（红锈）远优于316L材料的铸件。•铸件的市场价格远远低于锻件。但铸件带来的抛光度、红锈及钝化层隐患无法满足生物工艺系统的无菌控制保证。22前提条件80度循环WFI，2个月开始出严重的一类红锈，类似面粉一样，很容易搽拭掉。铸造隔膜阀铸造离心泵23风险源于认知1、使用铸件材料（隔膜阀、离心泵叶轮等）加工而成的不锈钢系统，如同一个婴儿先天基

8、因缺陷一样，从第一天开始，主动它不会有太好的质量，典型风险是快速滋生红锈、产品质量存在较为严重的颗粒物污染风险，继而引发无法控制查明原因的微生物污染风