抗体与小分子药物一体化的完美-联姻-解析抗体-药物偶联物之定点偶联

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1、PROGRESSINPHARMACEUTICALSCIENCES2015,3399(4):283-292283抗体与小分子药物一体化的完美“联姻”——解析抗体-药物偶联物之定点偶联*李晨晨，王旻，张娟(中国药科大学生命科学与技术学院，江苏南京210009)[摘要]基于单抗的靶向疗法已成为各种癌症的重要治疗手段，抗体与小分子药物一体化的联姻——抗体—药物偶联物（antibody-drugconjugates，ADC）新药获得了突破性进展。传统ADC是将药物与抗体的赖氨酸残基或链间二硫键还原而产生的半胱氨酸残基相偶联而形成，其稳定性差，易发生聚集，且其中药物易脱落而产生非治疗性毒副作用。而应用

2、近年发展起来的定点偶联技术所获ADC，除均一性好外，还保留了母体单抗的药动学性质，毒副作用也远低于具有相同偶联比的传统ADC，极有可能发展成为新一代重磅药物。综述4种ADC定点偶联方法。[关键词]抗体—药物偶联物；定点偶联；反应性半胱氨酸；非天然氨基酸；酶法；二硫键改造[中图分类号]R918[文献标志码]A[文章编号]1001-5094（2015）04-0283-10PerfectCouplingofAntibodieswithSmallMoleculeDrugs:Site-specificConjugationforAntibody-DrugConjugatesLIChenchen,WA

3、NGMin,ZHANGJuan(SchoolofLifeScience&Technology,ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing210009,China)[Abstract]Antibodybasedtargetedtherapyhasbecomemoreandmorepopularinanti-cancertherapy.Couplingofantibodieswithsmallmoleculedrugs——antibody-drugconjugate(ADC)whichisanewclassoftherapeuticshasgotabreakth

4、rough.ConventionalconjugationmethodsarebasedonlysineandcysteineresiduesandtheADCsyieldedbythesemethodshavepoorstability.Theyarepronetoaggregationandtheconjugateddrugsareeasytoshedresultinginnon-therapeuticsideeffects.TheADCsproducedbythesite-specificconjugationtechniquesdevelopedrecentlyhavehomogen

5、eousdrug-to-antibodyratios(DAR),similarpharmacokineticswiththeirparentalantibodiesandfarlesssideeffectsthanthoseoftheconventionalADCwiththesameDAR.SotheimprovedADCsareexpectedtobecomeanewgenerationofblockbusterdrugs.Foursite-specificconjugationmethodsforADCswerereviewedherein.[Keywords]antibody-dru

6、gconjugate;site-specificconjugation;reactivecysteine;unnaturalaminoacid;enzyme-basedmethod;disulfidebondmodification抗体药物以高特异性、高稳定性和低毒性等优点成物结合并杀死癌细胞，弥补了细胞毒性药物副作用偏大[1-5]为现代生物药物发展的中流砥柱，几乎每一株抗体都被和单抗疗效偏弱等缺陷。表1展示了已上市及在研的寄予希望成为“重磅药物”（blockbusterdrug）而诞生。部分ADC药物信息。在抗肿瘤治疗中，抗体药物也已成为标准疗法，但其单传统的ADC是将药物偶联在抗体的赖氨酸（

7、Lys）[1-3]独使用的疗效常常不尽如人意。近年来，抗体与小分残基或是链间二硫键还原而产生的半胱氨酸（Cys）残基子药物的一体化联姻——抗体-药物偶联物（antibody-上。由于一个抗体大约含有40个Lys，通过Lys偶联而drugconjugates，ADC）新药获得了突破性进展，极有可形成的ADC，其药物-抗体的偶联比(drug-to-antibody能成长为抗体肿瘤疗法中新一代重磅药物。ratios,DAR）为