抗体偶联药物

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1、抗体偶联药物（ADC）的涅槃重生抗体偶联药物（antibody-drugconjugate,ADC）是将抗体与细胞毒性药物连接起来，通过抗体的靶向作用将细胞毒药物靶向肿瘤，进而降低化疗中常见的药物非特异性的全身毒性。抗体偶联药物（antibody-drugconjugate,ADC）的研究可以追溯到1980s，，但是直到2000年，首个抗体偶联药物gemtuzumabozogamicin（商品名Mylotarg，Pfizer研发）才被FDA批准用于治疗急性粒细胞白血病，但由于偶联技术、靶向性、有效性等受限，完整的抗体偶联药物在血液不稳

2、定，导致致死性毒性的产生，于2010年撤市。这使得本就不明朗的ADC药物研究，更蒙上了一层阴影。但是随着Takeda/SeattleGenetics通过对原有技术的改进，利用自己的新型抗体偶联技术开发了brentuximabvedotin（SGN-35，商品名Adcetris，）新型抗体偶联药物，并与2011年被FDA批准用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。2013年抗体偶联药物再次取得突破，Genentech/ImmunoGen联合开发的Ado-trastuzumabemtansine（T-DM1，商品名Kadcyla）

3、被FDA批准用于HER2阳性乳腺癌，这是首个针对实体瘤的抗体偶联药物。随着这两个药物的研发成功，ADC药物再次以火热的状态进入人们的研究视野。1、进入临床阶段ADC药物截至目前大概有30多种ADC药物进入临床开发阶段（表1），统计表中30种药物针对适应症发现，其中仅有4种药物针对实体瘤。主要原因：抗体难于透过毛细管内皮层和穿过肿瘤细胞外间隙到达实体瘤的深部。而使用抗体片段，如Fab，制备分子量较小的偶联物，可能提高对细胞外间隙的穿透性，增加到达深部肿瘤细胞的药物量。因此“抗体的小型化或适度的小型化将会是研制ADC药物的重要途径”。同时

4、我们还能看到ImmunoGen、SeattleGenetics在现有ADC药物研发中占有绝对的统治地位，这得力于他们成熟的抗体偶联技术——利用天然抗体自身的赖氨酸和半胱氨酸中的巯基偶联药物（non-specific）。2、如何才能成功开发出一种ADC药物？一种成功的ADC药物（图1所示）主要包括四个方面：合适的靶点（TumorAntigen）、高度特异性的抗体（Antibody）、理想的偶联子（Linker）、高效的药物（CytotoxicDrug）。第一、靶点选择的依据现在ADC药物主要应用于抗肿瘤作用，因此在选择靶点时，理想的靶点

5、抗原，应在在肿瘤细胞表面过量表达，但是在正常组织中无表达或者极少表达。其次当ADC药物中抗体和靶点集合后，可有有效内化，进入细胞内释放药物，对靶细胞进行杀伤。第二、抗体的特异性，亲和力和药代动力学研究Antibodyspecificity,affinity,andpharmacokinetics抗体和靶抗原的高亲和力是ADC有效起到靶向杀伤的核心所在，一般认为亲和力指数KD10nM是对抗体的基本要求。在这基础上，在筛选免疫原性低，半衰期长，在血液中稳定的抗体。第三、偶联子（Linker）的选择selectionandintracell

6、ulardrugrelease理想的linker既可以在血液中维持稳定，又可以在靶细胞有效释放药物。现在常用的Linker可以分为两大类：cleavablelinkers和non-cleavablelinkers。目前研究中发现，已有7个B细胞受体(CD19,CD20,CD21,CD22,CD79b,andCD180)使用cleavablelinkers可以起到有效的效果。相反，在使用non-cleavablelinkers时只有CD22和CD79b抗原可以跟抗体结合后，有效的将ADC转运至溶酶体，并把药物释放出来，杀伤靶细胞。因此在

7、选在使用那种linker时必须结合靶点的自身性质进行选择。第四、细胞毒性药物的选择由于抗体进入体内后，能有效进入肿瘤部位的约占总量的0.003–0.08%，因此就需要药物对靶细胞具有高效，高灵敏的杀伤作用(freedrugIC50:10-11–10-9M)。目前常用的药物主要有两大类——microtubuleinhibitorsandDNA-damagingagents。3、ADC发展趋势3.1定向偶联技术（Site-specificconjugation）目前走在开发最前列的ADC药物均使用传统的偶链技术（no-specificco

8、njugation），最大的缺点就是得到的产品是一种每个抗体载有不同药物分子数的混合物）；无法实现特定位置偶联药物，更重要的是临床评价难得到均一数据（eg，PK）。针对这些缺点，定向偶联技术成为各大公司追逐的热点。使用定