组蛋白修饰研究的历程和意义

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1、组蛋白修饰研究的历程和意义万方数据◎郭晓强组蛋白跟核酸一样是染色体的组成成分，有关组蛋白修饰的研究加深了对遗传物质表达的认识。一系列科学家的工作解明了组蛋白的多种翻译后修饰，如乙酰化、甲基化、泛素化等，有助于生命科学从传统的线性和静态的研究转型力非线性和动态的研究，也给疾病治疗提供了新思路。1953年，沃森(J．D．watson)和克里克(F．_crick)提出“DNA双螺旋模型”，标志着分上子生物学的诞生；1958年，克里克进一步提出“中心法则”，确立了DNA的“中心”地位。DNA携带遗传信息，借助RNA分子作为中介，最终指导蛋白质的合成。自此开始，DNA研究在生命科学和基

2、础医学领域占据了核心地位，并且引领着科学发展潮流。但是，原核生物DNA处于一种近乎“裸露”的状态，而真核生物DNA则与组蛋白等成分以染色体形式被压缩在狭小的细胞核内，这样就产生了一个科学上的问题：对真核生物来说，比原核生物多出的组蛋白有何种价值?它是一个可有可无的“角色”，还是一个至关重要的“成员”?组蛋白与染色体组蛋白研究可追溯至l9世纪末。1884年，德国有机化学家科赛尔(A．Kossel)首次从细胞核中鉴定出一种携带正电荷呈显碱性的物质，将其命名为组蛋白(histone)‘“。同时期的另外两大发现对组蛋白而言也有重大意义。1869年，瑞士外科医生米歇尔(F．Miesch

3、er)首次从白细胞细胞核中分离得到一种富含磷酸的物质，命名为核素(nuclein)，后更名为核酸；1882年，德国解剖学家弗莱明(w．Flemming)首次在细胞核内观察到一种高度浓缩致密的结构，由于该结构对染料具有高度亲和力而将其命名为染色质(chromatin)。至此，构成染色质的两大基本物质——核酸和组蛋白均被发现。然而，科赛尔随后把研究焦点放在了核酸组成上，最终“由于阐明了构成核酸的生物碱基结构”而荣获1910年的诺贝尔生理学或医学奖。这是第一次颁发给与医学无直接关联的奖项，当时委员会没有想到，几十年后正是核酸(确切地说是DNA)开启了生命科学的新时代。限于技术方面的

4、原因，即氨组蛋白与染色体示意图基酸研究的难度较大，科赛尔对组蛋白并未深入探索，仅停留于性质描述的层面。20世纪前50年，生命科学领域主要以传染性疾病、免疫学、营养学和代谢等研究为主，从诺贝尔获奖项目就能基本熟悉这一趋势。遗传学则以经典遗传学为主，主要用果蝇、玉米等为材料，阐述遗传基本规律。两次诺贝尔奖均颁给以果蝇为材料取得成果的摩尔根学派科学家。此时，已初步将遗传物质锁定在染色体，而构成染色体的两种物质——核酸与组蛋白均有可能是遗传物质，但鉴于果蝇本身的复杂性，很难确定是其中的哪一种。限于研究的手段，染色体一直是遗传学研究的中心内容；组蛋白却被尘封了几十年，鲜有研究。直到19

5、47年，美国遗传学家米尔斯基(A．Mirsky)才在冷泉港会议上首次提出，真核生物染色体由DNA、组蛋白、RNA和非组蛋白4部分构成。1944年。美国微生物学家艾弗里(0．Avery)以肺炎双球菌为材料，证明DNA是遗传物质，随后莱德伯格(J．Lederberg)开创www．kexuemag-cn团万方数据II碧曩。浑．鎏，、圳，◆了细菌遗传学的时代，使DNA成为重点研究内容。组蛋白修饰组蛋白研究一直在缓慢进行中。1950年代的生命科学界存在一个长期困扰科学家的难题：一个受精卵可以最终发育出多种类型的细胞，而这些细胞的遗传物质(DNA)却完全相同，造成此现象的原因何在?科学家

6、在借助纸层析技术分析组蛋白的氨基酸组成时，发现存在着两类组蛋白，分别称为主要组蛋白(mainhistone)和附属组蛋白(subsidiaryhistone)，前者富含精氨酸，后者富含赖氨酸。基于这一现象提出了“差异组蛋白表型决定”假说，认为不同的细胞存在不同的组蛋白，它们造成基因表达的差异，最终引起细胞功能的分化。尽管后来证实这一分类存在问题，但基于此发现提出了“组蛋白生理功能之一是抑制基因表达”，这有一定的合理性。1960年代，在组蛋白中鉴定出大量修饰氨基酸。1963年，菲利普(D．M．P．Ph川ips)首次发现组蛋白中存在乙酰化氨基酸；翌年，墨菲(K．Murray)在小

7、牛胸腺组蛋白中鉴定出甲基化赖氨酸。这些发现凸显了组蛋白的结构多样性，也暗示了组蛋白可能具有重要的生物学作用。1964年，洛克菲勒大学教授阿尔弗雷(v．Allfrey)决定研究组蛋白修饰的生物学意义。尽管当时科学的主流是研究DNA，但阿尔弗雷坚信组蛋白也具有重大研究价值。他首先应用蛋白质合成抑制剂嘌呤霉素(puromycin，PM)处理体外翻译体系，而不影响组蛋白乙酰化和甲基化，说明组蛋白修饰过程在翻泽后完成。随后他又利用14c标记醋酸钠(形成的乙酰化修饰物具有放射性)和小牛胸腺细胞核进行共孵育，再利用层