半富马酸喹硫平合成工艺改进的研究

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1、半富马酸喹硫平合成工艺改进的研究论文作者签名：指导教师签名：论文评阅人l：评阅人2：评阅人3：评阅人4：评阅人5：答辩委员会主席：委员1：委员2：委员3：委员4：委员5：⑧张华隐铀坪闰隐名坪闰答辩日期：墨!堡哆：2c7ResearchontheSynthesisofQuetiapineHemifumarateAuthor’Ssignature：型塑3旦垫Supervisor'ssignature：么丛笸；：碰忑ExternalReviewers：1’’。。CommitteeChaiqExaminingommitteeChairoerson：ExaminingComm

2、itteeMembers：Date。foraldefence：出吲兰兮z2DJ2浙江大学研究生学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得浙鎏太堂或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：季长华签字日期：2c)J乙年3月J日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解浙江太堂有权保留并向国家有关部门或机构送交本论文的复印件和磁盘，

3、允许论文被查阅和借阅。本人授权逝江太堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者签名：芗饫咩导师签名：签字日期：2DJz年弓月J日签字日期：≥力r^年乡月f日致谢本论文是在我的导师陈新志教授的悉心指导下完成的。陈老师渊博的学识，敏捷的思维，严谨的治学态度，精益求精的工作作风，诲人不倦的高尚师德，朴实无华、平易近人的人格魅力对我产生了深远影响，不仅让我学习到了丰富的专业知识和本领，而且使我明白了许多做人的道理，使我受益终身。本论文从课题的选择、技术

4、路线的设计和探索、实验工作的展开到论文的最后完成，每一步都是在陈老师的悉心指导下完成的，倾注了陈老师大量的心血。在此，谨向陈老师表示崇高的敬意和衷心的感谢!本课题的实验和论文的顺利完成，还离不开实验室中的钱超老师、师兄周少东，以及计立、罗虎、李桂花、阮建成、赵亮、葛新等同学的关心和大力帮助，在我这两年半研究生阶段的学习和生活中，与他们的交流和相处使我受益良多，是他们让我感受到了实验室大家庭的温暖。此外，我特别感谢我的父母和朋友们，感谢他们对我的关心、理解、支持和鼓励。由于时间的仓促和本人专业知识的不足，整篇论文肯定存在着尚未发现的缺点和错误。恳请阅读此篇论文的老师、

5、同学多予指正，不胜感激!张华2012年1月于浙江大学浙江大学硕士学位论文摘要半富马酸喹硫平(化学名：11_[4一[2．(2．羟基乙氧基)乙基]．1．哌嗪基】二苯并[b，f][1，4】硫氮杂卓半富马酸盐)是由英国Zeneca公司开发的一种非典型抗精神病药物，其疗效好，在临床上获得了广泛的应用。目前的生产工艺存在起始原料成本较高；采用了环境不友好物质氯甲酸苯酯，且原子利用率低；环合过程使用了大大过量的多聚磷酸等缺点，因此开展半富马酸喹硫平合成工艺改进的研究具有重要意义。本文在文献综述的基础上，改进了半富马酸喹硫平的合成工艺，即以邻硝基苯胺为原料，经重氮化，硫醚化．还原“

6、一锅法”得到2，2’．二氨基二苯硫醚，再经成盐、乙酰化、单重氮化、脱氮、中和得到2．氨基二苯硫醚，然后与三光气反应得到2．异氰酸基二苯硫醚，接着经环合、三氯氧磷氯化、与N．[2．(2．羟基乙氧基)乙基]哌嗪缩合得到喹硫平，最后与富马酸成盐得到半富马酸盐，总收率为33．6％(以邻硝基苯胺计)。具体工艺条件如下：(1)以邻硝基苯胺为原料，在5～10。C条件下与亚硝酸钠、盐酸进行重氮化反应，接着与硫化钠进行硫醚化．还原“一锅法”反应，即首先在45～50。C条件下进行硫醚化反应4h，然后升温至80。C还原反应4h得到2，2’．二氨基二苯硫醚；接着在30℃下分别与等摩尔的盐酸

7、反应1．5h成盐、与乙酸酐反应1．5h形成酰胺，然后在5～10℃条件下与亚硝酸钠、盐酸进行重氮化反应；最后在乙醇作为还原剂、50～55℃条件下进行脱氮反应2h，氢氧化钠溶液中和后得到2．氨基二苯硫醚，以上几步反应总收率为55．6％。(2)在甲苯作为溶剂、60℃条件下，将2．氨基二苯硫醚的甲苯溶液滴加到三光气的甲苯溶液中，反应2h后得到了2．异氰酸基二苯硫醚，较合适的原料摩尔比为2．氨基二苯硫醚：三光气=1：O．37；接着在100。C、多聚磷酸与S．强酸的混合酸作为催化剂的条件下进行环合反应5h得到了关键中间体10．H．二苯并【b，q[1，4]硫氮杂卓．11．酮，