Caprin2小鼠敲除模型的表型分析与机制研究

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1、分类号UDC密级一编号中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所博士后研究工作报告工作完成时间报告提交时间2013．07．摘要Caprin2小鼠敲除模型的表型分析与机制研究赵定胜(信号转导)合作导师：李林研究员m㈣Ⅲ哪帅㈣帅帅唧Y2431099Wnt信号通路参与调控了生物体的早期发育，在体轴形成、器官形成、细胞命运决定等多种生理过程中发挥作用。Wnt信号通路的紊乱不仅会导致胚胎发育紊乱、癌症形成，而且与多种骨质疾病有关。我们课题组前期发现了经典wnt信号通路的一个新成员Caprin2，本文的工作利用小鼠基因敲除模型揭示了

2、Caprin2基因在骨发育中的功能和机制。我们通过基因打靶技术获得了Caprin2基因打靶小鼠，并利用Eliot．Cre转基因小鼠与Caprin2kxpnoxp交配在全身剔除了小鼠的Caprin2基因，获得了Caprin2小的小鼠模型。经过表型分析，我们发现Caprin2士小鼠在成年后表现出显著的骨质疏松的表型，这种表型主要由于Caprin2基因缺陷导致了骨形成被抑制，同时也抑制了成骨细胞的分化和矿化能力。基因表达分析显示Caprin2调控了大量的wnt靶基因，而这种调控是通过增强LRP6的磷酸化实现的。对成骨细胞中的基因表达分析发

3、现了经典Wnt靶基因Runx2的显著下调，我们认为Runx2基因表达的下调导致了成骨细胞特异标志物摘要osteocalcin的下降，最终导致了骨质疏松的表型。综上所述，我们的研究表明，Caprin2是骨形成的正向激活因子，通过激活经典Wnt信号来激活骨形成的一系列生物学功能。关键词：Wnt信号通路，Caprin2，骨形成AbstractPhenotypeAnalysisandMechanismStudyoftheCaprin2KnockoutMiceDingshengZhao(SignalTransduction)Directedb

4、yProfessorLinLiABSTRACTWntsignalingplaysanimportantroleinembryodevelopmentandcellfatedetermination．DisorderofWntsignalingistightlylinkedtobonediseaseandtumorigenesis．Previously,ourlabidentifiedCaprin2asanovelcomponentofWnt／[3-cateninpathway．InordertoidentifyCaprin2’Sfu

5、nctioninvivo，wegeneratedtheCaprin2knockoutmicebygenetargeting．Caprin2。厶miceshowlowbonemassphenotypesuntiladulthood．OurdatashowthatCaprin2activatesboneformationbypromotingalkalinephosphmaseactivityandmineralizationability．Additionally，Caprin2deficiencyresultsindecreasin

6、gofRunx2andosteocalcin’SmRNAexpressioninosteoblasts．UsingtheCaprin2KOMEF，weconfirmedthatCaprin2canactivateasetofWnttargetgenesbyenhancingphosphorylationofLRP6．Therefore，ourstudyidentifiedanovelactivatorofcontrollingthebonemassbypromotingtheWntIIIAbstractactivity，andCap

7、rin2mayserveastherapeutictargetsforthetreatmentofbonediseasessuchasosteoporosis．Keywords：Wnt，Caprin2，boneformation本文缩写APCAdenomatousPolyposisColiCaprin2CytoplasmicActivation／Proliferation-associatedProtein2CKlCRDDvlFzCaseinKinase1ClqrelateddomainDishevelledFrizzledGSK3

8、13GlycogenSynthaseKinase-3pHRHomologRegionLEF1LymphoidEnhancerFactor1LRPLowdensitylipoproteinReceptor—relatedProteinM