实验室超标结果处理(OOS)

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1、实验室超标结果处理（OOS）超标结果OOS(OutofSpecification)一批或其中的部分不能符合其标准中的任何项目OOS表明产品不符合标准(无关项)Outliers在统计学上无意义的单个检测结果可以被略去OOS–总的原则我们如何处理OOS结果?OOS结果不能无故被忽略或者低估何时停止试验（接受结果）？第一个超标结果?第二个?第十个?Barr判决(1993)cGMP法规对于如何处理OOS结果没有精确的描述1993年Barr药厂新泽西地区法院Wolin法官作出了如何处理OOS的判断什么是可接受的，和什么是不可接受的关于如何处理OOS结果，现行cGMP法规是如何阐述的？美国联邦法规

2、211.192一批或其中的部分不能符合其标准中的任何项目，这必须得到彻底的调查…假如同一产品的其它批号和其它产品可能与这些结果有关，调查必须扩展到这些产品，…美国联邦法规211.194调查的书面记录应包括结论和跟进措施…在每一检测过程中的所有数据的完整记录…在所有稳定性研究中的数据应得到完整记录…Barr判决结果调查是重点结果调查立即进行及时跟进适当的解决措施有文件记录FDA:调查结果的解释批的放行与否必须建筑在坚实的科学依据之上在作出判断时，必须完整地审阅数据Barr判决的意义（1）必须包括所有那些超出标准的的可疑数据药物检测制药公司必须验证其过程，并且保证放行批的质量超标结果比“不合

3、格”结果的词义更好Barr判决的意义（2）调查必须包括调查的理由调查过程的总结其它批号和结果的列表所有审阅人的观点和签名关键点：Barr判决的意义批的放行检验必须显示符合标准的数据，包括活性成分的鉴别和含量/效价产品和批的背景和历史必须在作放行决定时综合考虑对结果进行平均处理（1）含量结果不得进行平均处理，否则单一数据的差异会被掩盖：如：89,89,92(平均=90)各样品的含量均匀度试验的结果不得进行平均处理，以得到合格结果微生物结果的平均是可以接受的，因为其固有的变异性对结果进行平均处理（2）对OOS结果的平均处理会造成误导，这是不能接受的不能用来掩盖数据之间的差异一般而言，不要采用

4、平均法只有在某一方法开发时就已经引入了平均法，这才是允许的结果的平均:FDA的告诫无论在标准的高端和低端，都要谨慎使用避免“检测至合格”复验:只有当调查正在进行，可以对原样品进行额外的检验“反复检验至合格”是不可以的复验必须按照既定的SOP进行复验按SOP进行由另一名分析员进行必须预先确定复验的次数结果可以取代原先的结果调查排除所有偏差复验如果结果合格，这一批合格重新取样:存在争议如检验和复验均不合格，重新取样的结果不得作为依据例外：在USP含量均匀度和溶出度试验是可以接受的；在很少的场合，当确定原先的样品不具有代表性，也可使用含量均匀度和溶出度试验不要进行重新取样重新取样不要进行重

5、新取样重新取样的依据：样品不具有代表性样品配制差错样品被全部消耗只适用均一样品OOS调查:FDA的期望书面的SOP职责方法–如何处理OOS结果记录第一次的结果是否反映真实情况?第一次的结果是否真实和正确?方法经过验证吗?有无对已验证方法作过修改?实验室的仪器是否经过确认和校验?仪器参数是否正确?样品和标准品称量是否正确?标准品是否经适当干燥?实验室差错评估在进行实验前和期间的系统适应性情况?不完整的样品的溶解?稀释,振摇,提取次数?适当的玻璃仪器/溶液贮存?人员培训?文件差错?翻译/编写差错?设备确认安装确认(IQ)运行确认(OQ)性能确认(PQ)维护程序(MP)安装确认(IQ)确认收

6、到的硬件设备和软件设备检查所有的硬件设备和软件设备连接流体（气体和液体）电力通讯（与电脑）文件运行确认(OQ，1)确定仪器运行情况(所有组件,如HPLC)泵流速准确性检查梯度洗脱分配阀自动进样器进样准确性检查加热器/冷却器检查柱温箱检查运行确认(OQ，2)检测器波长准确性检查线性检查软件实际输出结果与期望输出结果的比较性能确认(PQ)对系统（软件和硬件）性能的书面确认确认整个系统的表现分析系统分析系统重现性检查峰面积峰高保留时间进样量线性检查(5,10,20,50l)维护程序(MP)周期性的程序减少遗失原始数据和分析结果的风险检查/更换部件和维护项目数据备份和恢复数据归档和调阅安全局域

7、网的维护系统适应性试验对系统（包括硬件和软件）的完好性的证明在开始分析之前/之间系统精密度分离参数单独的系统适应性是不够的，确认是必须的精密度(重复性)保留时间(RT)峰面积峰高5次进样的%RSD2%分离参数拖尾因子(T)2柱效分析方法验证，包括制剂API中间体耐用度和中间精密度可传递性人到人设备到设备地点到地点色谱法色谱法HPLCGCTLC着重检查柱(介质)流动相(pH,缓冲液等等)失效期检测器(波长)流速进样量清洁和再生色谱