中山大学药物化学课件 第六章_抗病源微生物药物(20071003)

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1、本章内容1.抗细菌药(抗生素和合成抗菌药物)2.抗结核药物第六章抗病源微生物药物3.抗真菌药物4.抗病毒药物5.抗寄生虫药物G+细菌的结构一、抗细菌药物•细菌的种类繁多，总体上分为两类，能被革兰氏试剂(结晶紫和碘)染为蓝色的称为革兰氏阳性菌G+)；相反不能染色或呈粉红色的称为革兰氏阴性菌(G-)。•细菌也常常按其形态分类，被称为杆菌，球菌，螺菌等。G-细菌的结构对抗菌药物的要求•具有较高的抗菌选择性•细菌不易对药物产生抗药性•具有良好的吸收和代谢性质1抗菌药物的作用机制(2)损伤细胞膜:多粘菌素B和两性霉素等作用在细胞膜上,引起细胞膜的损伤,通透性增(1)干扰细胞壁的合成:加

2、,细胞类物质外流.青霉素和其他β内酰胺类药物抑制胞浆外黏肽的交联过程;磷霉素和环丝氨酸干扰胞浆内黏肽前体N-(3)抑制细菌蛋白质的合成:氯霉素,林可霉素,乙酰胞壁酸的合成;四环素和大环内酯,氨基糖苷类,恶唑烷酮类万古霉素干扰胞浆膜阶段的黏肽合成.药物能够与细菌核糖体中的亚基作用,阻止细菌蛋白质的合成.1.磺胺类抗菌药物(4)抑制和干扰核酸的合成:磺胺干扰四氢叶NH2酸的合成,进而影响DNA的合成.利福平和H2NNNSO2NH2灰黄霉素干扰细菌RNA和DNA的合成和转录.喹诺酮类药物抑制细菌的拓扑异构酶,百浪多息使DNA的复制受阻.H2NSO2NHR磺胺类药物（1）常用的几种磺

3、胺药物Me•磺胺抑制细菌的繁殖，而不能直接杀死细OCH3OONOOOON菌。对肺炎链球菌、葡萄球菌、脑膜炎球SSOSNNNNNNHHH菌等以及痢疾杆菌、大肠杆菌和变形杆菌H2NH2NH2N都有抑制活性，临床用于治疗流行性脑膜磺胺嘧啶，SD磺胺甲恶唑，SMZ磺胺甲氧嘧啶，SMD炎、上呼吸道感染、泌尿系统和肠道感染等。HOOCOONSHONNSO2NHNNNAgH2N柳氮磺胺吡啶磺胺嘧啶银（肠道感染）（局部感染）2（2）磺胺类药物的作用机制（3）构效关系OOOOSNHRSONHRH2NN其它芳环或引入其它基单取代活性增加，杂环单取代活性增加，杂环HNN其它芳环或引入其它基H团，活

4、性降低或丧失。取代更好，双取代活性取代更好，双取代活性团，活性降低或丧失。H2NNNOOOH丧失。丧失。NPPHNOOOH二氢叶酸合成酶OHOHOH2NNNOHOOOOHOHNSRHNNH2NHNH2NNNHHH2NOHOH以其它取代基置换可保以其它取代基置换可保0.24nmN0.23nmRNSN二氢叶酸持活性或丧失活性，氨持活性或丧失活性，氨必须在氨基的对位，邻必须在氨基的对位，邻OHOH基的游离或潜在的游离基的游离或潜在的游离位或间位无活性，换成位或间位无活性，换成二氢叶酸还原酶0.67nm0.69nm状态是活性的关键。其它酰胺基活性降低。状态是活性的关键。其它酰胺基活性

5、降低。四氢叶酸（4）抗菌增效剂2.抗生素一些药物与磺胺药物合用时，能够显著增强磺胺的抗菌效力NH2•抗生素是某些微生物（主要是真菌）的代ON谢产物，能够杀死其他微生物或抑制其他H2NNOO微生物的生长。甲氧苄啶，TMPNH2NH2NH2OOONNNOH2NNOH2NNBrH2NNSOOO四氧普林美替普林溴莫普林TetroxopimMetiopimBrodimopim（1）β－内酰胺类抗生素抗生素的结构分类（β－LactamAntibiotics）HRNHHHHH•β－内酰胺类抗生素SRNSMeONMeONR'•大环内酯类抗生素OOCOOHCOOH•氨基糖甙类抗生素青霉素类头孢

6、菌素类penicillinscephalosporins•其他类型抗生素HMeORNHHHHHHR'RNSRNSR'ONONR'ONOOR''COOHOCOOH碳青霉烯类头霉素类单环β-内酰胺类carbapenemsoxacephemsmonobactams3抗菌作用机制a.青霉素β－内酰胺类抗生素抑制D－丙氨酰－D－丙天然的青霉素：氨酸转肽酶（黏肽转肽酶），阻止细菌合成细胞壁而杀死细菌。HNHHMeMeMeSMeHHHNOCOOHCOOHOSOONMeMeNHNOONMeCOOHHNSOMeHNCOOH苄基青霉素RORO苯氧甲基青霉素(青霉素G)(青霉素V)黏肽D－丙氨酰－

7、D－丙氨酸青霉素半合成青霉素合成6-APAN3OMeHNHHHHHHSMeNHHNH2NHHSMeSMe酶SMeONMeOMeOOONMeNMeNMeCOOHOOOCOOHCOOHCOOH阿度西林甲氧西林苄基青霉素6-APA(青霉素G)HORNHHSMeH2NHCOOHRClHHHOMeONMeNHHSNOMeSCOOHOMeHONMeSO半合成青霉素ONMeCOOHOCOOH阿莫西林替莫西林b.头孢菌素类半合成头孢菌素II天然的头孢菌素IIIHHHHHOOCNSHSIRNNH2ONOAcOONCH2O