杂质限度的制订

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1、杂质限度的制订质量标准中应详细说明各杂质的检测方法及其限度。在制订质量标准中杂质的限度时，首先应从安全性方面进行考虑，尤其对于有药理活性或毒性的杂质；其次应考虑生产的可行性及批与批之间的正常波动；还要考虑药品本身的稳定性。在质量标准的制订过程中应充分论证质量标准中是否收载某一杂质检测项目及其限度制订的合理性。根据稳定性考察、原料药的制备工艺、制剂工艺、降解途径等的研究及批次检测结果来预测正式生产时产品的杂质概况。当杂质有特殊的药理活性或毒性时，分析方法的定量限及检出限应与该杂质的控制限度相适应。设定的杂质限度不能高于安全性数据所能支

2、持的水平，同时也要与生产的可行性及分析能力相一致。在确保产品安全的前提下，杂质限度的确定主要基于中试规模以上产品的实测情况，考虑到实际生产情况的误差及产品的稳定性，往往对限度做适当放宽。如果各批次间的杂质含量相差很大，则应以生产工艺稳定后的产品为依据，确定杂质限度。除降解产物和毒性杂质外，已在原料药质量标准中控制，且在制剂过程中含量没有增加的杂质，制剂中一般不再控制。（一）有机杂质的限度确定质量标准中对有机杂质的限度规定应包括：每一个已知杂质、未知杂质及总杂质。共存的异构体和抗生素的多组分一般不作为杂质进行控制，必要时作为共存物质在

3、质量标准中规定其比例。单一的对映体药物，其对映异构体应作为杂质控制。由于创新药物与仿制药情况不同，在确定杂质限度时，可有所区别，所以本指导原则在此分别予以说明。1、创新药物创新药物是指国内外均未上市的新的化学实体及其制剂。由于在创新药物的研究过程中，需通过一系列的药理毒理及临床研究来验证该药品的安全有效性，而研究所用的样品本身会包含一定种类与数量的杂质，所以如果在这些研究中并未明显反映出与杂质有关的毒副作用，即使有些杂质的含量超出了附件1或2的质控限度，仍可认为该杂质的含量已经通过了安全性的验证。在此前提之下，如果该杂质的含量同时也

4、在正常的制备工艺所允许的限度范围内，那么根据试验样品中杂质的含量所确定的限度可认为是合理的。由于动物与人在毒性反应上的差异、临床试验例数的限制，致使在新药申请上市时的安全性数据仍很有限，据此制定的杂质限度尚不能完全保证产品的安全性，故新产品应在上市后继续监测不良反应，并对新增不良反应的原因进行分析。如与杂质有关，则应分析原因，设法降低杂质含量，这样制订出来的杂质限度才能保证产品的安全性。如某杂质同时也是该药物在动物或人体中的主要代谢产物，则对该杂质可不考虑其安全性，但需制订合理的限度。对于用于某些适应症的药物，可以根据用药人群、剂量

5、、用药周期、临床经验、利弊权衡等，对杂质的限度做适当的调整。当研究证明某些药物中的杂质与不良反应有关，则应在制订该杂质的限度时引起重视，并适当提高限度要求。反之，杂质的限度可适当放宽。由此可见，在特殊情况下，应具体问题具体分析，在保证安全的前提下，可以修改附件1或2中的限度，并同时提供修改限度的充分理由。当杂质的限度大于附件1或2中的规定时，可根据附件3中的决策树来考虑下一步的研究。在某些情况下，将杂质的限度降到符合附件1或2的要求，可能比提供该杂质的安全性数据更为简单。如果能有比较充足的文献数据证明该杂质的安全性，也可不降低该杂质

6、的限度。如果以上两种途径均不可行，则应考虑进行必要的安全性研究，其结果的可靠性与一系列因素有关，如病例数、日剂量、给药途径与疗程等。尽管直接用分离纯化的杂质进行安全性研究比较合适，但也可采用含有杂质的原料药进行研究。2、仿制已有国家标准的药品对于仿制已有国家标准的药品，可以根据已有的标准制订相应的杂质限度。如果该标准中未规定杂质的限度，应与已上市同品种药品（建议首选原研发企业在有效期内的产品）进行全面的质量对比研究，分析其杂质的种类与含量，根据研究的结果，以及稳定性考察的结果，决定是否需在质量标准中对杂质进行控制。如果难以获得已上市

7、同品种的标准，但有相同原料药的其它剂型上市，则在制订杂质限度时，可参考此上市产品质量标准，对杂质进行控制。由于工艺或处方的不同导致在研产品与已上市同品种产品的杂质种类不同，仿制产品中新杂质的含量高于附件1或2规定的合理限度，或在研产品的杂质含量明显高于已上市的同品种产品的杂质实测值。为了保证产品的安全性，应考虑优化产品的处方与制备工艺，将杂质的含量降到规定的质控限度以内。如仍不能达到要求，则应做必要的安全性研究。3、其它新药改变给药途径的制剂，其杂质限度的确定参照创新药物的要求进行。对于其它类别的新药，如果能够获得已上市的对照样品，

8、则可按照仿制已有标准的药品的研究思路，在详细的质量对比研究的基础上，确定杂质的限度。如果不能获得对照样品，则应参照创新药物的要求确定杂质限度，或通过详细的安全性试验来证明已有的杂质限度是安全的。（二）无机杂质的限度确定无机杂质的限度主