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1、ChineseJournalofNewDrugs2007,Vol.16No.2中国新药杂志2007年第16卷第2期综述与专论对创新药研发中杂质限度确定的几点思考黄晓龙(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038)[关键词]创新药;杂质限度;安全性;工艺可行性;稳定性[中图分类号]R95[文献标识码]C[文章编号]1003-3734(2007)02-0097-03科学技术的迅猛发展及人民对药品安全有效性然已很明确,但在实际的研究过程中如何灵活应用,的要求不断提高,使得国内对创新药的研发越来越则是长期困扰我国研发者的一个难题。下面将就创重视,也逐渐有一些创新药走向市场
2、。但纵观这些新药研发中,在确定杂质限度时如何考虑这3个因年来国内外创新药的研发现状,我国自行研发的创素,综合研发中的实例,谈几点个人的认识。新药不论是在安全有效性上,还是产品质量控制方211杂质的安全性在确定杂质限度时,需考虑的面,均与国外先进水平存在着一定差距。而如何有首要因素是杂质的安全性。只有在安全性有保证的机地整合各项研究的结果,合理确定杂质的限度,也前提下,才能根据工艺的可行性与产品的稳定性确是我国在创新药研发中的一个弱项。由于杂质含量定杂质的限度。这一点非常重要,但在实际操作过的高低直接关系到药品的质量与安全性,所以在创程中往往容易被忽视。例如,研发单位在创新药
3、质新药的研发过程中应高度重视杂质的研究,通过全量标准的起草说明中,通常只提供杂质限度确定的面系统的研究合理地确定杂质的限度。工艺可行性与稳定性的依据,而很少分析提供杂质杂质的分类安全性的依据。药品中的杂质按其理化性质一般分为3类:有机对于创新药而言,由于研发过程中需对药品进杂质、无机杂质及残留溶剂。本文仅涉及有机杂质。行系统的安全性评价(包括非临床与临床),所以如在药品的质量标准中,为便于控制各类杂质的果能充分利用这一机会,通过合理的试验设计与翔限度,又将杂质分为特定杂质、非特定杂质及总杂实的结果记录,在评价主成分安全性的同时,对杂质质,分别进行研究与限度控制。特定杂质是指
4、在质的安全性也一并进行评价,就能既充分又方便地提量标准中单独列出,并制定了明确限度的杂质,包括供杂质限度确定的安全性依据。正常情况下,研发结构已知和未知的杂质。对于结构未知的杂质,为早期所制备的样品,其杂质的种类与含量均较研发便于在标准中进行指认,一般采用代号(如未知杂后期的样品高。如果在进行药品的非临床安全性评质A等)或合适的定性分析指标(如相对保留时间价时,有意识地采用杂质含量较高的样品进行研究,为018的杂质)加以区分。非特定杂质是指在质量则所得的安全性评价结果就能更好地支持依据研发标准中不单独列出,而仅采用一个通用的限度进行后期产品中杂质的情况所制订的相对较低的杂质
5、限控制的一系列杂质。质量标准中一般作如下规定度。在此需注意的是:研发过程中应对各项研究所“任一单个非特定杂质的限度不得超过011%”。总用的样品进行详细的记录,包括样品的批号、批量、杂质是指在药品中出现的所有杂质的总和,在质量杂质的种类与含量等,从而为后期制定杂质的限度提标准中采用总杂质限度来控制。供可靠的依据。如果研发过程中,产品的质量一直比特定杂质限度的确定较稳定,为增加对杂质安全性的把握度,也可有意识特定杂质,不论是已知杂质或未知杂质,其限度地对产品进行适当的破坏,以获得杂质含量较高的样都要在质量标准中一一进行控制。我国新近颁布的品进行必要的安全性试验。下面通过一个具
6、体实例[1]《杂质研究技术指导原则》中明确提出:在确定质来阐释如何通过安全性试验来评价杂质的安全性。量标准中杂质的限度时需考虑3个关键因素:首先例1:某杂质A的限度确定。某批原料药中杂质是杂质的安全性;其次是工艺的可行性;最后,当杂A的含量为0112%,该批原料药曾分别用于犬及大鼠质为降解产物时,还应考虑产品的稳定性。原则虽6个月的长期毒性试验(以下简称长毒试验),剂量分—97—ChineseJournalofNewDrugs2007,Vol.16No.2中国新药杂志2007年第16卷第2期-1-1-1-1别为5,10,40mg·kg·d,10,40,200mg·kg·d。
7、A的限度018%,拟定限度下人体接受杂质A的最-1-1另一批杂质A含量为010409%的原料药用于小鼠5大剂量为01029mg·kg·月。故该杂质的安全窗-1-1个月的致癌试验,剂量为50,100,200mg·kg·d。(safetymargin)至少为01120/01029=411。综上,从另外,以最大耐受剂量,采用杂质A的含量为杂质的安全性与制备工艺的可行性考虑,该杂质的01004%～0101%的各批样品进行大鼠的24个月的限度可定为018%。试验。结果均未发现与杂质有关的毒性。而本品的此例在考虑杂质的安全性时
