未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求 201011-吴军 深圳

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1、未来GMP对无菌制剂的要求吴军2010.11深圳1目录：第一部分：无菌生产现状分析第二部分：未来GMP修订的思路第三部分：GMP对无菌生产难点的关键点理解第四部分：GMP(征求意见稿）对制药企业的影响与对策2第一部分：无菌生产现状分析3从“欣弗”事件给我们的启示？药品生产的目标是什么？药品风险意识有什么风险?从哪儿来?对什么有影响?严重程度怎样?我们如何应对?无菌生产风险控制技术是一项系统工程药物开发工艺开发设施、设备生产过程控制QC检验4USP注射剂无菌测试结果试验目的：不合格的可能性(%)试验批量：60,000支试验方法：按美国药典无菌测试方法真实的不合格率测试20支样品不

2、合格的可能性测试40支样品不合格的可能性1％18.2%33.1%5％64.2%87.2%15％96.1%99.8%30％99.9%100.0%5药品中微生物污染的特殊性是能繁殖的活细胞生物。数量少而分布不均匀。多数处于受损伤状态。生存环境的多样性及复杂性。6无菌操作中的污染活性污染种类源头污染控制的监测（FDAEU/PIC）常规设施设计用高效过滤空气来清洗非活性的污染（粒子）主要源于设备，衣物，水和外部空气7污染类型举例来源（举例）处理方法（举例）非活性（粒子）金属斑点衣物纤维仪器人员衣物外部空气供水悬浮粒子由高效过滤器过滤接触部分清洁和灭菌纯化水系统活性（微生物）细菌酵母，霉

3、菌人员水外部空气仪器工具辅料活性物质有限的无菌核心区干扰悬浮粒子由高效过滤器过滤溶液无菌过滤（0.2um）蒸汽灭菌或零件的辐射灭菌内毒素（通常与空气中的细菌无关）来源于某种有机体细胞壁（经常水生的）潮湿的设备或更换零件，或暴露一段时间后的容器/密封容器加热的苛性钠溶液高温（大于200度）时间视情况而定ISPE：无菌设施设计规范P168厂房/房间人员无菌工艺生产线工艺人流物流布局HVAC/公用工程*日常无菌保证培养基灌装QA/QC消毒操作偏差&环境控制趋势RichardL.Friedman,M.S.药物评价及研究中心法规办公室，美国FDA*包括设计及维护9无菌制剂GMP检查范围注

4、射剂产品工艺研发、设计和转移注射剂溶液配制操作注射剂溶液除菌过滤注射剂培养基灌装湿热灭菌操作与控制干热灭菌柜和除热源操作干热隧道灭菌和除热源操作无菌操作区域更衣注射剂包装容器灌装与密闭操作冻干注射剂产品操作注射剂检验和取样操作10目前主要存在的问题：设施方面环境控制与监测灭菌工艺除菌过滤工艺研究与验证无菌生产操作（更衣/消毒/员工操作）微生物实验室控制11与国外GMP无菌要求差异：事前控制生产过程的风险分析与评估过程设计处方设计灭菌工艺设计工艺设计工艺审查检验方法设计实验室控制设施、设备设计、安装与验证洁净等级在线清洁与灭菌装置工艺验证（公用系统、无菌工艺、检验方法）12与国外

5、GMP无菌要求差异：事中控制环境的洁净度和卫生管理清洁人员培训环境监控原材料的质量质量标准的制定取样质量检测质量控制与记录清洁SOP在线灭菌电子记录包装、储存和运输适宜的存储条件13生产过程中质量控制要点：事后控制OOS处理质量调查污染菌种鉴别、分离、存放产品处理14第二部分：未来GMP修订的思路15GMP修订的指导思想在科学性上反映当代的药品生产科学技术水平和监管经验；在可行性上掌握企业可以执行，监管有据可依；在先进性上有助于药品的安全有效和质量可控；在系统性上体现内容相辅，完整严密；在经济上考虑投资能够在药品质量和安全方面获得收益。16GMP修订的原则原则一：力求结构严谨，

6、原则二：责权分明，原则三：概念定义清晰，原则四：语言平实易懂，原则五：注重科学性，原则六：强调指导性。17新版GMP框架GMP基本要求无菌药品原料药生物制品血液制品中药制剂放射性药品医用气体中药饮片确认和验证计算机系统原辅料和包装材料的取样参数放行药用辅料18新版GMP的主要特点强调了指导性、可操作性和可检查性；强调系统性和流程性强调文件化的质量保证体系各个关键环节的基本要求强调验证是质量保证系统的基础验证要求贯穿各个章节强调风险控制是各个关键环节的控制目标各章节的原则制定19符合要求有效运行持续改善追求卓越GMP执行水平GMP意识正确的能力正确的态度正确的方法20第三部分：G

7、MP对无菌生产难点的关键点理解21附录一：无菌产品第一章范围第二章原则第三章洁净级别及监测第四章隔离操作技术第五章吹罐封技术第六章人员第七章厂房第八章设备第九章消毒第十章生产管理第十一章灭菌工艺第十二章灭菌方法第十三章无菌药品的最终处理第十四章质量控制22主要变化项目范围的变化洁净等级划分与控制要求的变化轧盖间的环境要求环境控制的方式和监控手段的变化无菌生产风险控制的手段的完善灭菌前微生物负荷控制的手段无菌模拟灌装要求的具体化。。。。23对无菌制剂企业的影响洁净区级别划分静态-动态的变更，送