第11章 非线性药物动力学

《第11章 非线性药物动力学》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、第11章非线性药物动力学主要内容第一节概述第二节非线性药物动力学方程第三节血药浓度与时间关系及参数K和mV的计算m第四节药物动力学参数的计算第一节概述1.非线性药物动力学的概念2.非线性药物动力学的特点3.非线性药物动力学的识别通常，在治疗浓度或无明显毒性的血药浓度范围内，多数药物的的体内过程都属于线性药物动力学的范畴,药物动力学可用一级或线性过程来表征。但是，有些药物的体内过程，呈现与线性动力学不同的药物动力学特征，这种药物动力学特征称为非线性药物动力学。在药物动力学的研究过程中，不少研究者积累了大量的研究资料，从中发现

2、有些药物的生物转化、肾小管排泄和胆汁分泌等均涉及到酶和载体的影响，从而得出线性动力学无法解释的过程，由此逐渐形成了药物动力学的两个现代概念-----线性动力学和非线性动力学。一、非线性药物动力学现象¢线性动力学线性动力学¢非线性动力学非线性动力学血药浓度与剂量呈正比血药浓度与剂量呈正比DoseDose--dependantPKdependantPKAUCAUC与剂量呈正比与剂量呈正比动力学参数与剂量有关动力学参数与剂量有关tt1/2、kk、、VV、、ClCl与与剂量无关剂量无关存在饱和现象存在饱和现象tAUC1/2kXXX

3、000注：图中实线表示非线性，虚线表示线性非线性药物动力学的概念：当当药物浓度较高药物浓度较高而出现饱和而出现饱和((酶或载体酶或载体))时时的速率过程称之为非线性速率过程，即受的速率过程称之为非线性速率过程，即受酶活力限制的速率过程，又叫米曼氏动力酶活力限制的速率过程，又叫米曼氏动力学过程。学过程。（（MichaelisMichaelis--MentenMenten））在多数情况下，涉及在多数情况下，涉及容量限制过程容量限制过程的药物的药物均可显示非线性动力学性质。均可显示非线性动力学性质。容量限制性来自代谢容量限制性来

4、自代谢酶及载体系统的饱和性酶及载体系统的饱和性。。载体系统即药物转运过程中载体系统即药物转运过程中((如主动转运、胆汁如主动转运、胆汁排泄、肾小管主动分泌排泄、肾小管主动分泌))涉及的载体系统。涉及的载体系统。通常体内酶的活性以及载体数量均有一定限度，当给药剂量及其所产生的体内浓度超过一定的限度时，酶的催化能力和载体转运能力即达饱和，故其动力学呈现明显的剂量(浓度)依赖性。ò基于上述原因，非线性药物动力学又称为容量限制动力学、饱和动力学以及剂量依赖动力学等。ò1965年Levy从文献中发现，水杨酸盐的消除半衰期随给药剂量的

5、增加而延长。ò表1：列出了水杨酸和阿司匹林随给药剂量变化而出现的药物半衰期变化情况表表11水杨酸和阿司匹林半衰期的剂量依赖性水杨酸和阿司匹林半衰期的剂量依赖性药物给药剂量(g)给药途径t(h)1/2水杨酸0.25剂量增加iv2.4半衰期延长1.30iv6.110-20iv19.1阿司匹林1.00oral5.01.30oral6.1ò产生非线性过程的主要原因：ò一是药物降解的酶被饱和ò二是与主动转运有关的药物通过的载体被饱和。除容量限定性因素外，引起非线性动力学尚有其它一些因素，包括代谢产物抑制和酶诱导等。现已发现下列药物都

6、有与水杨酸相似，可归纳为非线性动力学的范畴，用非线性动力学模型来解释。乙酰水杨酸（阿司匹林）、地高辛、肝素、华法林钠、乙醇、苯妥英、苯海拉明、氯喹、氢泼尼松、乙酰唑胺、对氨水杨酸等。非线性药物动力学的特点：(1)血药浓度和AUC与剂量不成正比；(2)药物的消除不呈现一级动力学特征，即消除动力学是非线性的；(3)当剂量增加时，消除半衰期延长；(4)其它药物可能竞争酶或载体系统，影响其动力学过程；(5)药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。具有非线性药物动力学特征的药物一般在高浓度下达到饱和过程，则消除减慢。当血液中药物

7、浓度下降到一定程度，即转运或消除过程逐渐脱离饱和过程，此时其消除速度受血药浓度影响，但下降速度仍不与血浆浓度成正比。当血浆浓度继续下降到一定值时，血药浓度下降速度与血药浓度成正比，此时表现出来的特征为线性特征，如图1。10mg100mg1mg图1非线性药物动力学的识别方法：静脉注射一系列不同剂量(如高、中、低三个剂量)的药物，可得到不同剂量在各个取样点的血药浓度，即(t，C)对应数据组。ii按下述方式处理数据，进行识别：(1)静注高中低剂量，作血药浓度-时间特征曲线，如果三条曲线（lgC-t）相互平行，表明在该剂量范围内为

8、线性过程；反之则为非线性过程。在估算其药物动力学参数，需采用非线性药物动力学有关方程进行。(2)以每个血药浓度值除以相应的剂量浓度，将这个比值对t作图，若所得的曲线明显不重叠，则可预计存在某种非线性。lnC高剂量低剂量t(3)以AUC分别除以相应的剂量，如果所得各个比值明显不同，则可认为存在非线性过程。