非线性药物动力学药物代谢动力学

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1、第五章非线性药物动力学非线性药动学的定义临床上某些药物存在非线性的吸收或分布（如抗坏血酸，甲氧萘丙酸）；还有一些药物以非线性的方式从体内消除，过去发现有水杨酸、苯妥英钠和乙醇等。这主要是由于酶促转化时药物代谢酶具有可饱和性，其次肾小管主动转运时所需的载体也具有可饱和性，所以药物在体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度依赖性（dosedependent），此时药物的消除呈现非一级过程，一些药动学参数如药物半衰期、清除率等不再为常数，AUC、Cmax等也不再与剂量成正比变化。上述这些情况在药动学上被称之为非线性动力学（no

2、nlinearpharmacokinetics）研究目的与意义非线性药物动力学的研究对临床上一些治疗指数较窄的药物（如苯妥英等）来说意义非常重大，了解它们的药动学特征，有利于避免出现药物不良反应和保证临床疗效。目前新药的药动学研究中规定，必须对药动学性质的进行研究，即研究不同剂量下药物的药动学行为是否发生变化，有时还需研究药物在中毒剂量下的药动学性质。第一节非线性药物消除的动力学特征一、非线性药物动力学的表达方法药物的生物转化，肾小管主动分泌及胆汁的分泌，通常需要酶或载体系统参与，这些系统相对于底物有较高的专属性，且能力

3、有一定的限度，即具有饱和性，通常这些饱和过程的动力学可以用米氏方程来表征C指血药浓度；Vm为酶促反应的最大速率，其单位为浓度/时间；Km为米氏速率常数，其单位为浓度，其定义为酶促反应达到最大速率一半时的血药浓度。浓度与消除速度的关系1．当剂量或浓度较低时，C《Km,此时米氏方程分母中的C可以忽略不计，则上式可简化为dC/dt=k´C此时相当于一级过程。由图7-1可见，低浓度时logC-t为一直线。2．当剂量或浓度较高时，C》Km分母中的Km可以忽略不计，则米氏方程可简化为：dC/dt=Vm此时相当于零级过程，由图7-1可

4、见，高浓度时logC几乎不随t变化，原因是酶的作用出现饱和，此时t1/2与初浓度成正比关系t1/2=C0/(2Vm)即t1/2随C0而递增。3．当剂量或浓度适中时，则米氏方程形式不变此时药物在体内的消除呈现为混合型。二、动力学特征据上所述，可将非线性药物动力学的动力学特征总结如下：1．高浓度时为零级过程。2．低浓度时为近似的一级过程。3．消除速率和半衰期不再为常数，而与初浓度C0有关。4．AUC与剂量不成比例。三、非线性药物动力学的鉴别方法1．LogC—t图形观察法药物静注后，作logC—t图，若呈明显的上凸曲线可考虑为

5、非线性动力学，若为直线或下凹曲线则可初步判断为线性动力学，见图7-2所示。图7-2非线性动力学与线性动力学的logC-t图比较2．面积法对同一受试者给予不同的剂量，分别计算AUC值，若AUC与X0间呈比例，说明为线性，否则为非线性。若AUC随剂量增加较快，可考虑为非线性消除；若AUC随剂量增加较慢，血管外给药的情况下可考虑为吸收出现饱和，即非线性吸收。如图7-3所示。图7-3线性与非线性动力学的AUC与剂量X0间的关系四、t1/2和AUC与C0间的关系对于单室系统，按单纯饱和过程消除的药物静注后，血药浓度的经时过程可通过

6、米氏方程的积分形式来表征：可化为当t=t0时，Vmt0+i=–KmlnC0–C0上述两式相减得：Vm(t–t0)=(C0–C)+Kmln(C0/C)1．半衰期t1/2C=C0/2时，t–t0=t1/2，代入公式7-8可得：t1/2表现为浓度C0依赖性2．血药浓度曲线下面积（AUC）将米氏方程形式改变后可得：根据t=0时，C=C0；t=∞时，C=0，对公式作定积分得：当浓度很低时（Km>>C0/2），上式简化为接上页此时AUC与初浓度或剂量成正比。当浓度很高时（Km<

7、正比，其关系为抛物线形式。第二节米氏参数的估算方法在计算机普及应用之前，对非线性方程多采用数学变换使其直线化的方法进行解析，由于该法比较简便和直观，现在仍在使用。下述方法1-4均是根据这一原理提出的，方法5为计算机拟合法。1．对米氏方程两端取倒数以dC/dt的倒数对C的倒数作图，可得一条直线，从截距–1/Vm，斜率–Km/Vm可求得Vm和Km。-1/Vm-Km/Vm双倒数法应用举例2．对米氏方程两端取倒数后×C以C/(dC/dt)对C作图，可得一条直线，斜率–1/Vm，截距为–Km/VmC/(dC/dt)中，因为dC/C

8、=d(lnC)，所以C/(dC/dt)=dt/d(lnC)。-1/Vm-Km/Vm3．采用米氏方程的等价形式以dC/dt对dC/dt/C作图可得一条斜率为Km，截距为-Vm的直线。Km-Vm4．生物半衰期法由半衰期公式在静注给药后，对不同的浓度求出不同的t1/2，则由t1/2对C0作图可得斜率为1/（2Vm），截距为