Agomelatine阿戈美拉汀

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1、阿戈美拉汀（Agomelatine）的合成设计分析Xxx（南京工业大学药学院，江苏南京210009）摘要：本文综述了褪黑激素类抗抑郁药－阿戈美拉汀（Agomelatine）的合成设计与分析。关键词：阿戈美拉汀；抗抑郁药；合成方法SynthesisdesignanalysisofagomelatineXxx(SchoolofPharmaceuticalNanjingUniversityofTechnology,JiangsuNanjing210009)Abstract:Abriefhistoricalsurveyandrecentdevelopmentintotaldesignsynthe

2、sisofagomelatine.Keywords:agomelatine;antidepressant;methodsofsynthesis1.前言阿戈美拉汀（agomelatine）是由法国Servier（施维雅）公司研发的褪黑激素激动剂，它是第一个褪黑激素类抗抑郁药，能有效治疗抑郁症，改善睡眠参数[1]，于2009年2月19日经欧洲EMEA批准上市。(剂型为片剂)中文化学名称：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺；英文化学名称：N-[2-(7-methoxynaphth-1-yl)-ethyl]-aceamide；商品名：Valdoxan（或Thymanax）分子式：C1

3、5H17O2N；分子量：243.3；CASRN：138112-76-2；结构式为：图1阿戈美拉汀的结构式阿戈美拉汀的作用机理与目前普遍采用的抗抑郁药物完全不同，它既是全球首个褪黑激素受体的激动剂，同时也是五羟色胺（5-HT2c）受体的拮抗剂。药物分子直接与神经突触后膜的5-HT2c受体结合，从而发挥抗抑郁疗效，且不增加突触间隙的5-HT2c浓度。动物实验与临床研究表明阿戈美拉汀具有抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟作用，同时不良反应少。因此研究和开发阿戈美拉汀具有重要意义。[2]2.阿戈美拉汀的逆合成分析A从阿戈美拉汀的结构式可以看出，主体结构是7-甲氧基萘和1位的取代基,我们可以

4、从两处切断，A切断得到是乙酰基和7-甲氧基-乙氨基萘；B处切断得到N-乙基乙酰胺和β-甲氧基萘。B图2阿戈美拉汀的逆合成分析因此，阿戈美拉汀进行逆合成分析，主要切断方法有两种：（1）从A处切断（策略一）：图3逆合成分析一第一步，酰胺键可以断开，该步为反应最后一步，很易上乙酰基，考虑采用乙酸酐；第二步，母核将1位的乙氨基氧化为乙氰基，这步反应可考虑氰基还原为氨基的反应。第三步，乙氰基可考虑由卤代烃发生氰基的取代而来；第四步，7-甲氧基-1-卤甲基萘可由7-甲氧基-1-萘甲醇经卤化物取代而来。（1）从B处切断（策略二）：图4逆合成路线二第一步，从B处把阿戈美拉汀拆分成N-（2-氯乙基）乙酰胺

5、和β-甲氧基萘，这一步可通过在β-甲氧基萘α位发生卤代获得，要考虑到取代位置的选择性；第二步，β-甲氧基萘可以由β-萘酚制得；第三步，N-（2-氯乙基）乙酰胺可拆分成乙酰基和2-卤代乙胺；第四步，2-卤代乙胺可以考虑由卤乙腈还原而来。氯乙腈是一种常用合成中间体，还可以进一步拆分。3.合成路线3.1合成路线一[2,4]唐家邓等人提出了如图所示的合成路线，与策略一大致相同，可实现策略一。该合成路线中将7-甲氧基四氢萘-1-酮与氰乙酸反应制得（7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基）乙腈；再以2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（DDQ）为脱氢试剂，室温下于二氯甲烷中反应制得（7-甲氧基-1

6、-萘基）乙腈；4经还原和乙酰化，生成产物阿戈美拉汀。具体步骤为：第一步，7-甲氧基四氢萘-1-酮、氰乙酸、苄胺和庚酸投入甲苯中，回流水分24h，冷却至室温，反应液经洗涤、干燥、过滤。滤液蒸除甲苯，制得（7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基）乙腈；第二步，DDQ投入反应液中，20℃下滴加二氯甲烷溶液，之后保温搅拌1h，反应液过滤，滤液经洗涤、干燥、过滤、重结晶等制得（7-甲氧基-1-萘基）乙腈；第三步，（7-甲氧基-1-萘基）乙腈、乙酐和Raney-Ni投入高压氢化釜中，加入四氢呋喃，加热至35℃，通入H2，于1.1MPa氢压下搅拌10h，反应液冷却至室温，降至常压，过滤，滤液浓缩，经洗涤，

7、重结晶等步骤制得阿戈美拉汀。3.2合成路线二[2,3]张桂森等于2010年提出（7-甲氧基-1-萘基）甲醇与磺酰化试剂反应，经低级醇重结晶;重结晶产物与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应得N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺;上一步产物经水解、酸萃取、碱中和、非极性溶剂萃取等处理后与HCl/乙酸乙酯成盐;再经酰化合成阿戈美拉汀。具体步骤为：第一步，7-甲氧基-1-萘乙醇与苯璜酰氯反应；第二步，第一步产物再与邻苯二甲酰亚胺钾盐