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《表观遗传修饰对抑癌基因p53活性调控的研究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。
1、·428·实用癌症杂志2010年7月第25卷第4期ThePracticalJournalofCancer,July2010,Vol25,No.4表观遗传修饰对抑癌基因p53活性调控的研究进展曹军皓综述阎有功审校关键词:表观遗传修饰;p53核孤儿受体TR3蛋白通过与p53的相互作用在转录或转录后中图分类号:R730.231文献标识码:B水平调节MDM2的表达而促进凋亡的机制:当细胞内DNA损文章编号:100125930(2010)0420428202伤时,TR3对p53产生“超诱导”表达,而对MDM2产生“超抑制”效应,这显著增强了p53的生物功能,
2、同时TR3/p53的结合抑癌基因p53作为1种重要的转录因子调控着150多种基不仅下调MDM2的表达,而且防止了MDM2对p53的泛素化降[1]因的表达,在癌基因活化、DNA损伤等应激信号的作用下,通过解,从而促进肿瘤细胞的凋亡。此外,医学界陆续又发现了与下游靶基因的DNA结合序列特异性结合激活靶基因的转录,一系列的非MDM2依赖途径p53泛素化酶蛋白,包括ARF2BP1[2]从而诱导多种生物学行为,激活的p53通过调控细胞周期和诱(alternativereadingframe2beta2protein1,ARF2BP1)、COP1[3]导细胞凋
3、亡等方式防止肿瘤的产生。长期以来人们一直致力于(constitutivelyphotomorphogenic1,COP1)、E4F1(E4Ftran2探讨p53突变与肿瘤的相关性,但随着研究的不断深入,近年来scriptionfactor1,E4F1)等,其中最重要的是E4F1,又名[4]越来越多的证据表明,p53表观遗传变异在肿瘤进展中同样起pl20E4F,位于人染色体16p13.3。E4F1是1种广泛表达的锌着非常重要的作用。表观遗传变异是指在基因的DNA序列没指蛋白,是癌蛋白E1A作用的靶蛋白,不仅可对多种细胞周期有发生改变的情况下,基因功能
4、发生了可遗传的变化,并最终导蛋白进行转录后活性调节,还可以作为1个不典型的E3泛素链致了生物体表型的改变,这一理论的提出为包括肿瘤在内的多接酶,调控p53效应,其作用机制不同于MDM2泛素化特定的种疾病的发生机制提供了新的研究思路。研究证明翻译后p53靶蛋白位点导致p53的降解,而是使p53铰链区的赖氨酸发生蛋白质的磷酸化、泛素化、乙酰化、甲基化等表观遗传修饰对其少量的泛素化,所产生的生物效应并不引起p53的降解,相反却功能具有重要影响。引起p53信号通路的激活,最终致使细胞周期停滞,而非凋亡,1泛素化这一发现表明了p53泛素化具有双重效应,对进一
5、步研究p53[5,6]的功能及细胞周期的调控具有重要意义。泛素(ubiquitin)由76个氨基酸残基组成,高度保守,普遍存在于真核细胞内。泛素介导的是1个受严格调控的不可逆的2磷酸化特异性蛋白质降解途径,被降解的蛋白在El(ubiquitin2activating蛋白质的磷酸化和去磷酸化这一可逆过程几乎调节着所有enzyme,泛素激活酶)、E2(ubiquitin2conjungatingenzyme,泛素偶生命活动,对p53的活化起着关键性的调节作用。到目前为止,联酶)和E3(ubiquitinligase,泛素连接酶)的作用下与多个泛素在人类
6、细胞中已发现17个因电离辐射或紫外照射诱发的DNA共价结合后被蛋白酶复合体识别并降解。泛素2蛋白酶体系统损伤引起的p53磷酸化/去磷酸化位点,DNA损伤等应激信号的底物往往是癌基因和抑癌基因的表达产物,泛素化与去泛素可导致p53N端(SeI6,Ser9,Set15,Set20,Ser28,Ser33,Ser37,化的异常改变与多种肿瘤的发生密切相关,过度泛素化导致Ser46,Thr18)及C端(Ser392,Ser311)的氨基酸发生磷酸化。p53、p27等抑癌蛋白的不稳定和降解是肿瘤发生发展的重要分p53N端残基的磷酸化能影响p53与MDM2的结
7、合,使得p53子机制。p53是迄今发现的最重要的抑癌蛋白之一,其水平和稳定性增强,而p53C端残基磷酸化则能增强p53与DNA中活性受到泛素化机制的调控。p53反应元件结合,控制着下游靶基因的表达。各位点的磷酸p532MDM2是p53传统的泛素化途径,人类的MDM2化由不同的应激反应所引起,ATM、CHK2等蛋白激酶参与其磷(mousedoubleminute2)定位于染色体12q13.14,含有核定位[7]酸化过程,磷酸化的p53通过活化下游靶基因细胞周期检控(NLS)与核输出(NES)序列。MDM2具有在细胞核和细胞质之点蛋白P21,产生细胞生
8、长阻滞、凋亡或衰老效应。由于磷酸化间穿梭的功能,当DNA损伤等应激信号使p53活化和表达时,p53在肿瘤发生机制中的重要作
